ایبروتینیب همراه با شیمی‌ایمنی‌درمانی با یا بدون پیوند اتولوگ در برابر شیمی‌ایمنی‌درمانی و پیوند اتولوگ در بیماران درمان‌نشده مبتلا به لنفوم سلول گوشته‌ای (TRIANGLE): کارآزمایی فاز ۳ سه‌گروهی، تصادفی، باز و برتری شبکه اروپایی لنفوم سلول گوشته‌ای

پیش‌زمینه

افزودن ایبروتینیب (ibrutinib) به شیمی‌ایمنی‌درمانی استاندارد ممکن است پیامدها را بهبود بخشد و جایگاه پیوند اتولوگ سلول‌های بنیادی (ASCT) را در بیماران جوان‌تر (۶۵ سال یا کمتر) مبتلا به لنفوم سلول گوشته‌ای به چالش بکشد. هدف این کارآزمایی بررسی این بود که آیا افزودن ایبروتینیب در مقایسه با استاندارد شیمی‌ایمنی‌درمانی پیش از کارآزمایی همراه با ASCT یا یک درمان حاوی ایبروتینیب بدون ASCT، به پیامد بالینی برتری منجر می‌شود. همچنین بررسی کردیم که آیا درمان استاندارد همراه با ASCT بر درمانی که ایبروتینیب را اضافه می‌کند اما ASCT ندارد برتری دارد یا خیر.

روش‌ها

کارآزمایی برتری TRIANGLE، باز، تصادفی، سه‌گروهی و با گروه‌های موازی، در ۱۶۵ مرکز بالینی سطح دوم یا سوم در ۱۳ کشور اروپایی و اسرائیل انجام شد. بیماران مبتلا به لنفوم سلول گوشته‌ای مرحله ۲ تا ۴ درمان‌نشده، ۱۸ تا ۶۵ ساله و مناسب برای ASCT، به نسبت ۱:۱:۱ به‌طور تصادفی به گروه کنترل A یا گروه‌های آزمایشی A+I یا I اختصاص یافتند و بر اساس گروه مطالعاتی و گروه‌های خطر شاخص پیش‌آگهی بین‌المللی لنفوم سلول گوشته‌ای طبقه‌بندی شدند. درمان در گروه A شامل شش چرخه متناوب R-CHOP (ریتوکسیماب وریدی ۳۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۰ یا ۱، سیکلوفسفامید وریدی ۷۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱، دوکسوروبیسین وریدی ۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱، وین‌کریستین وریدی ۱٫۴ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱ و پردنیزون خوراکی ۱۰۰ میلی‌گرم روزهای ۱ تا ۵) و R-DHAP (یا R-DHAOx؛ ریتوکسیماب وریدی ۳۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۰ یا ۱، دگزامتازون وریدی یا خوراکی ۴۰ میلی‌گرم روزهای ۱ تا ۴، سیتارابین وریدی ۲ × ۲ گرم بر متر مربع طی ۳ ساعت هر ۱۲ ساعت روز ۲، و سیس‌پلاتین وریدی ۱۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع طی ۲۴ ساعت روز ۱ یا به‌جای آن اگزالی‌پلاتین وریدی ۱۳۰ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱) و سپس ASCT بود. در گروه A+I، ایبروتینیب (۵۶۰ میلی‌گرم خوراکی روزانه) در روزهای ۱ تا ۱۹ چرخه‌های R-CHOP و به‌عنوان نگهدارنده با مدت ثابت (۵۶۰ میلی‌گرم خوراکی روزانه به مدت ۲ سال) پس از ASCT اضافه شد. در گروه I، ایبروتینیب به همان روش گروه A+I داده شد اما ASCT حذف شد. سه آزمون لگ‌رنک یک‌طرفه دوبه‌دو برای پیامد اصلی بقای بدون شکست درمان به‌طور آماری پایش شد. تحلیل اصلی بر اساس قصد درمان انجام شد. عوارض جانبی بر اساس دوره درمان در بیمارانی که درمان مربوطه را آغاز کرده بودند ارزیابی شد. این کارآزمایی در حال انجام در ClinicalTrials.gov با شماره NCT02858258 ثبت شده است.

نتایج

بین ۲۹ ژوئیه ۲۰۱۶ و ۲۸ دسامبر ۲۰۲۰، ۸۷۰ بیمار (۶۶۲ مرد، ۲۰۸ زن) به‌طور تصادفی به گروه A (۲۸۸ نفر)، گروه A+I (۲۹۲ نفر) و گروه I (۲۹۰ نفر) اختصاص یافتند. پس از میانه پیگیری ۳۱ ماه، گروه A+I بر گروه A برتری داشت، با بقای بدون شکست ۳ ساله ۸۸٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۸۴ تا ۹۲) در برابر ۷۲٪ (۶۷ تا ۷۹؛ نسبت خطر ۰٫۵۲ [فاصله اطمینان یک‌طرفه ۹۸٫۳٪: ۰ تا ۰٫۸۶]؛ p یک‌طرفه = 0.0008). برتری گروه A بر گروه I نشان داده نشد، با بقای بدون شکست ۳ ساله ۷۲٪ (۶۷ تا ۷۹) در برابر ۸۶٪ (۸۲ تا ۹۱؛ نسبت خطر ۱٫۷۷ [فاصله اطمینان یک‌طرفه ۹۸٫۳٪: ۰ تا ۳٫۷۶]؛ p یک‌طرفه = 0.9979). مقایسه گروه A+I با گروه I ادامه دارد. در دوره القا یا ASCT، بین بیماران درمان‌شده با R-CHOP/R-DHAP یا ایبروتینیب همراه با R-CHOP/R-DHAP تفاوت مهمی در عوارض جانبی درجه ۳ تا ۵ وجود نداشت. در دوره نگهدارنده یا پیگیری، عوارض خونی درجه ۳ تا ۵ و عفونت‌ها پس از ASCT همراه با ایبروتینیب (گروه A+I؛ خونی: ۱۱۴ [۵۰٪] از ۲۳۱ بیمار؛ عفونت: ۵۸ [۲۵٪] از ۲۳۱؛ عفونت کشنده: دو [۱٪] از ۲۳۱) به‌طور قابل‌توجهی بیشتر از ایبروتینیب تنها (گروه I؛ خونی: ۷۴ [۲۸٪] از ۲۶۹؛ عفونت: ۵۲ [۱۹٪] از ۲۶۹؛ عفونت کشنده: دو [۱٪] از ۲۶۹) یا پس از ASCT (گروه A؛ خونی: ۵۱ [۲۱٪] از ۲۳۸؛ عفونت: ۳۲ [۱۳٪] از ۲۳۸؛ عفونت کشنده: سه [۱٪] از ۲۳۸) گزارش شد.

نتیجه‌گیری

افزودن ایبروتینیب به درمان خط اول در بیماران جوان‌تر مبتلا به لنفوم سلول گوشته‌ای به اثربخشی برتر منجر شد و در صورت تجویز پس از ASCT با سمیت بیشتر همراه بود. افزودن ایبروتینیب در دوره القا و به‌عنوان نگهدارنده باید بخشی از درمان خط اول بیماران جوان‌تر مبتلا به لنفوم سلول گوشته‌ای باشد. اینکه آیا ASCT به یک رژیم حاوی ایبروتینیب چیزی اضافه می‌کند هنوز مشخص نشده است. حمایت مالی: Janssen و Leukemia & Lymphoma Society.