کارآزمایی بالینیسرطان سینه

پرتوزوماب و تراستوزوماب کمکی در سرطان سینهٔ زودرس HER2 مثبت

N Engl J Med · ۲۰۱۷۴۸۰۵ بیمار (۲۴۰۰ بیمار در گروه پرتوزوماب و ۲۴۰۵ بیمار در گروه دارونما)

Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancervon Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, Zardavas D, Benyunes M, Viale G, et al. N Engl J Med. 2017. 377:122-131

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: APHINITY
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌شده و کنترل‌شده با دارونما
حجم نمونه: ۴۸۰۵ بیمار (۲۴۰۰ بیمار در گروه پرتوزوماب و ۲۴۰۵ بیمار در گروه دارونما)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۷
شناسه کارآزمایی: NCT01358877

به زبان ساده

این مطالعه بررسی کرد که اگر داروی پرتوزوماب به درمان معمول (شیمی‌درمانی و یک سال تراستوزوماب) پس از جراحی در سرطان سینهٔ HER2 مثبت اضافه شود، آیا خطر عود بیماری کمتر می‌شود. افزودن این دارو خطر عود را کمی کاهش داد و این فایده بیشتر در بیمارانی دیده شد که غدد لنفاوی‌شان درگیر بود. عارضهٔ شایع‌تر این دارو اسهال بود که بیشتر در زمان شیمی‌درمانی رخ داد؛ مشکلات جدی قلبی در هر دو گروه نادر بود.

نتایج کلیدی

۱۷۱ بیمار (۷٫۱٪) در برابر ۲۱۰ بیمار (۸٫۷٪)

عود بیماری

نسبت خطر ۰٫۸۱؛ فاصلهٔ اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۶ تا ۱٫۰۰؛ P=۰٫۰۴۵

۹۴٫۱٪ در برابر ۹۳٫۲٪

نرخ ۳ سالهٔ بقای عاری از بیماری مهاجم (کل بیماران)

پرتوزوماب در برابر دارونما

۹۲٫۰٪ در برابر ۹۰٫۲٪

نرخ ۳ سالهٔ بقای عاری از بیماری مهاجم (گره لنفاوی مثبت)

نسبت خطر ۰٫۷۷؛ فاصلهٔ اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۲ تا ۰٫۹۶؛ P=۰٫۰۲

۹۷٫۵٪ در برابر ۹۸٫۴٪

نرخ ۳ سالهٔ بقای عاری از بیماری مهاجم (گره لنفاوی منفی)

نسبت خطر ۱٫۱۳؛ فاصلهٔ اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۸ تا ۱٫۸۶؛ P=۰٫۶۴

۹٫۸٪ در برابر ۳٫۷٪

اسهال درجهٔ ۳ یا بالاتر

پرتوزوماب در برابر دارونما؛ تقریباً منحصراً در زمان شیمی‌درمانی

داروهای این مطالعه:پاکلی‌تاکسل (تاکسول)پرتوزوماب (پرجتا)تراستوزوماب (هرسپتین)دوستاکسل (تاکسوتر)دوکسوروبیسین (آدریامایسین)سیکلوفسفامید (اندوکسان)کربوپلاتین (پاراپلاتین)

کارت دوز و برنامه درمان

پس از جراحی (ادجوانت؛ APHINITY)

سرطان سینه HER2 مثبت زودرس با خطر بالای عودطول هر دوره: هر ۳ هفتهدر صفحه «پرتوزوماب (پرجتا)» · دوز استاندارد: همراه تراستوزوماب و شیمی‌درمانی (برچسب FDA)

سرطان سینه HER2 مثبت زودرس با خطر بالای عود

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پرتوزوماب	دوز اولیه ۸۴۰ میلی‌گرم، سپس ۴۲۰ میلی‌گرم	انفوزیون وریدی؛ اولیه ۶۰ دقیقه، سپس ۳۰ تا ۶۰ دقیقه	روز ۱ هر ۳ هفته
تراستوزوماب	دوز اولیه ۸ میلی‌گرم/کیلوگرم، سپس ۶ میلی‌گرم/کیلوگرم (یا زیرجلدی ۶۰۰ میلی‌گرم دوز ثابت)	وریدی؛ اولیه ۹۰ دقیقه، سپس ۳۰ تا ۹۰ دقیقه	روز ۱ هر ۳ هفته
شیمی‌درمانی استاندارد حاوی آنتراسایکلین و/یا تاکسان	طبق رژیم	وریدی	—

طول هر دوره: هر ۳ هفته
مدت درمان: شروع از روز ۱ نخستین دوره حاوی تاکسان؛ در مجموع ۱ سال (حداکثر ۱۸ دوره) یا تا عود یا سمیت غیرقابل‌کنترل

در صفحه «پرتوزوماب (پرجتا)» · دوز استاندارد: همراه تراستوزوماب و شیمی‌درمانی (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱گروه پرتوزوماب (Pertuzumab)

پرتوزوماب افزوده به شیمی‌درمانی کمکی استاندارد به‌علاوهٔ ۱ سال درمان با تراستوزوماب (Trastuzumab).

پرتوزوماب بارگیری ۸۴۰ میلی‌گرم سپس ۴۲۰ میلی‌گرم + تراستوزوماب بارگیری ۸ میلی‌گرم/کیلوگرم سپس ۶ میلی‌گرم/کیلوگرم، وریدی هر ۳ هفته از روز ۱ نخستین دوره حاوی تاکسان، در مجموع ۵۲ هفته (حداکثر ۱۸ دوره). شیمی‌درمانی به انتخاب پژوهشگر: ۳ یا ۴ دوره FEC (فلوئورویوراسیل ۵۰۰–۶۰۰، اپی‌روبیسین ۹۰–۱۲۰، سیکلوفسفامید ۵۰۰–۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع) یا FAC (دوکسوروبیسین ۵۰ میلی‌گرم/مترمربع) سپس ۳ یا ۴ دوره دوستاکسل (۷۵ تا ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۳ هفته) یا ۱۲ دوز پاکلی‌تاکسل هفتگی ۸۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ یا ۴ دوره AC (دوکسوروبیسین ۶۰، سیکلوفسفامید ۵۰۰–۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع) یا EC (اپی‌روبیسین ۹۰–۱۲۰) هر ۳ هفته یا هر ۲ هفته با G-CSF، سپس دوستاکسل یا ۱۲ دوز پاکلی‌تاکسل هفتگی ۸۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ یا ۶ دوره دوستاکسل ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع + کربوپلاتین AUC ۶ (رژیم بدون آنتراسایکلین). پس از شیمی‌درمانی، پرتودرمانی و/یا هورمون‌درمانی به صلاحدید پژوهشگر.

۲گروه دارونما

دارونما افزوده به شیمی‌درمانی کمکی استاندارد به‌علاوهٔ ۱ سال درمان با تراستوزوماب.

دارونمای پرتوزوماب + تراستوزوماب (۸ سپس ۶ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۳ هفته) به مدت ۱ سال (حداکثر ۱۸ دوره) با همان گزینه‌های شیمی‌درمانی.

منبع جزئیات رژیم درمانی: برچسب FDA داروی پرجتا (DailyMed، بخش ۱۴٫۳، APHINITY) و ClinicalTrials.gov NCT01358877

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان سینهٔ HER2 مثبتِ قابل عمل، با درگیری گره‌های لنفاوی یا با گره‌های لنفاوی منفی اما پرخطر. در جمعیت کارآزمایی، ۶۳٪ بیماران بیماری با درگیری گره لنفاوی و ۳۶٪ بیماری با گیرندهٔ هورمونی منفی داشتند.

نقاط پایانی

نقطهٔ پایانی اصلی ارزیابی‌شده، بقای عاری از بیماری مهاجم (invasive-disease-free survival) بود. در طراحی مطالعه، نرخ ۳ سالهٔ بقای عاری از بیماری مهاجم ۹۱٫۸٪ با پرتوزوماب و ۸۹٫۲٪ با دارونما فرض شده بود. عوارض قلبی (نارسایی قلبی، مرگ قلبی و اختلال عملکرد قلب) و اسهال نیز گزارش شدند.

ایمنی و عوارض

نارسایی قلبی، مرگ قلبی و اختلال عملکرد قلب در هر دو گروه درمانی نادر بودند. اسهال درجهٔ ۳ یا بالاتر تقریباً منحصراً در طول شیمی‌درمانی رخ داد و با پرتوزوماب شایع‌تر از دارونما بود (۹٫۸٪ در برابر ۳٫۷٪).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر پایهٔ چکیده، افزودن پرتوزوماب به تراستوزوماب و شیمی‌درمانی کمکی، بقای عاری از بیماری مهاجم را در سرطان سینهٔ زودرس HER2 مثبت بهبود داد؛ مزیت در بیماران با گره لنفاوی مثبت مشهودتر بود و در بیماران با گره لنفاوی منفی تفاوتی دیده نشد. وضعیت تأیید سازمان‌های نظارتی و توصیه‌های رهنمودهای بالینی باید جداگانه بررسی شود، زیرا در چکیده ذکر نشده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

وقتی پرتوزوماب به تراستوزوماب و شیمی‌درمانی برای درمان سرطان سینهٔ مثبت از نظر گیرندهٔ ۲ فاکتور رشد اپیدرمی انسانی (HER2) افزوده می‌شود، در شرایط پیش از عمل نرخ پاسخ کامل پاتولوژیک را افزایش می‌دهد و در بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیک بقای کلی را بالا می‌برد. در این کارآزمایی بررسی کردیم که آیا افزودن پرتوزوماب به تراستوزوماب و شیمی‌درمانی کمکی، پیامدها را در بیماران مبتلا به سرطان سینهٔ زودرس HER2 مثبت بهبود می‌دهد یا خیر.

روش‌ها

بیماران مبتلا به سرطان سینهٔ HER2 مثبتِ قابل عمل، با گره لنفاوی مثبت یا با گره لنفاوی منفی اما پرخطر، به‌طور تصادفی تحت درمان با پرتوزوماب یا دارونما افزوده به شیمی‌درمانی کمکی استاندارد به‌علاوهٔ ۱ سال درمان با تراستوزوماب قرار گرفتند. نرخ ۳ سالهٔ بقای عاری از بیماری مهاجم را ۹۱٫۸٪ با پرتوزوماب و ۸۹٫۲٪ با دارونما فرض کردیم.

نتایج

در جمعیت کارآزمایی، ۶۳٪ از بیمارانی که به‌طور تصادفی پرتوزوماب (۲۴۰۰ بیمار) یا دارونما (۲۴۰۵ بیمار) دریافت کردند، بیماری با گره لنفاوی مثبت و ۳۶٪ بیماری با گیرندهٔ هورمونی منفی داشتند. عود بیماری در ۱۷۱ بیمار (۷٫۱٪) در گروه پرتوزوماب و ۲۱۰ بیمار (۸٫۷٪) در گروه دارونما رخ داد (نسبت خطر ۰٫۸۱؛ فاصلهٔ اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۶ تا ۱٫۰۰؛ P=۰٫۰۴۵). برآورد نرخ ۳ سالهٔ بقای عاری از بیماری مهاجم ۹۴٫۱٪ در گروه پرتوزوماب و ۹۳٫۲٪ در گروه دارونما بود. در گروه بیماران با گره لنفاوی مثبت، نرخ ۳ سالهٔ بقای عاری از بیماری مهاجم ۹۲٫۰٪ در گروه پرتوزوماب در مقایسه با ۹۰٫۲٪ در گروه دارونما بود (نسبت خطر برای رویداد بیماری مهاجم ۰٫۷۷؛ فاصلهٔ اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۲ تا ۰٫۹۶؛ P=۰٫۰۲). در گروه بیماران با گره لنفاوی منفی، نرخ ۳ سالهٔ بقای عاری از بیماری مهاجم ۹۷٫۵٪ در گروه پرتوزوماب و ۹۸٫۴٪ در گروه دارونما بود (نسبت خطر برای رویداد بیماری مهاجم ۱٫۱۳؛ فاصلهٔ اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۸ تا ۱٫۸۶؛ P=۰٫۶۴). نارسایی قلبی، مرگ قلبی و اختلال عملکرد قلب در هر دو گروه درمانی نادر بودند. اسهال درجهٔ ۳ یا بالاتر تقریباً منحصراً در طول شیمی‌درمانی رخ داد و با پرتوزوماب شایع‌تر از دارونما بود (۹٫۸٪ در برابر ۳٫۷٪).

نتیجه‌گیری

افزودن پرتوزوماب به تراستوزوماب و شیمی‌درمانی، نرخ بقای عاری از بیماری مهاجم را در بیماران مبتلا به سرطان سینهٔ HER2 مثبتِ قابل عمل به‌طور معناداری بهبود داد. اسهال با پرتوزوماب شایع‌تر از دارونما بود. (حمایت مالی: F. Hoffmann-La Roche/Genentech؛ شمارهٔ APHINITY در ClinicalTrials.gov: NCT01358877.)

محدودیت‌ها

مزیت مطلق در نرخ ۳ سالهٔ بقای عاری از بیماری مهاجم در کل جمعیت اندک بود (۹۴٫۱٪ در برابر ۹۳٫۲٪) و حد بالای فاصلهٔ اطمینان نسبت خطر ۱٫۰۰ بود. در بیماران با گره لنفاوی منفی، تفاوت معناداری مشاهده نشد. اسهال درجهٔ ۳ یا بالاتر با پرتوزوماب شایع‌تر بود. مطالعه با حمایت مالی شرکت سازنده انجام شده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.