کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های سر و گردن

پمبرولیزوماب به‌تنهایی یا همراه شیمی‌درمانی در برابر ستوکسیماب همراه شیمی‌درمانی در کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن عودکننده یا متاستاتیک (KEYNOTE-048): مطالعه فاز ۳ تصادفی باز

Lancet · ۲۰۱۹۸۸۲ بیمار

Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 studyBurtness B, Harrington KJ, Greil R, Soulières D, Tahara M, de Castro G Jr, et al. Lancet. 2019. 394:1915-1928

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: پمبرولیزوماب با یا بدون شیمی‌درمانی در کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن عودکننده یا متاستاتیک: پیگیری ۵ ساله کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده فاز ۳ (۲۰۲۵)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: KEYNOTE-048
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی باز با سه گروه (۱:۱:۱) در ۲۰۰ مرکز در ۳۷ کشور
حجم نمونه: ۸۸۲ بیمار
منبع: Lancet · ۲۰۱۹
شناسه کارآزمایی: NCT02358031

به زبان ساده

در سرطان سر و گردنی که عود کرده یا به نقاط دور گسترش یافته، پیش‌تر درمان استاندارد شیمی‌درمانی همراه ستوکسیماب بود. این مطالعه نشان داد پمبرولیزوماب (به‌تنهایی در تومورهایی که پروتئین PD-L1 را بیان می‌کنند، یا همراه شیمی‌درمانی در همه بیماران) طول عمر را بیشتر می‌کند. پمبرولیزوماب تک‌دارویی عوارض شدید بسیار کمتری دارد. پیش از انتخاب درمان، آزمایش PD-L1 (امتیاز CPS) روی نمونه تومور انجام می‌شود.

نتایج کلیدی

۱۴٫۹ در برابر ۱۰٫۷ ماه

پمبرولیزوماب تک‌دارویی، بقای کلی (CPS ≥۲۰)

HR ۰٫۶۱؛ ۹۵% CI: ۰٫۴۵ تا ۰٫۸۳؛ p=0.0007

۱۲٫۳ در برابر ۱۰٫۳ ماه

پمبرولیزوماب تک‌دارویی، بقای کلی (CPS ≥۱)

HR ۰٫۷۸؛ ۹۵% CI: ۰٫۶۴ تا ۰٫۹۶؛ p=0.0086

۱۱٫۶ در برابر ۱۰٫۷ ماه

پمبرولیزوماب تک‌دارویی، بقای کلی (کل بیماران)

عدم‌برتری؛ HR ۰٫۸۵ (۹۵% CI: ۰٫۷۱ تا ۱٫۰۳)

۱۳٫۰ در برابر ۱۰٫۷ ماه

پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی، بقای کلی (کل بیماران)

HR ۰٫۷۷؛ ۹۵% CI: ۰٫۶۳ تا ۰٫۹۳؛ p=0.0034

۱۴٫۷ در برابر ۱۱٫۰ / ۱۳٫۶ در برابر ۱۰٫۴ ماه

پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی، بقای کلی (CPS ≥۲۰ / CPS ≥۱)

HR ۰٫۶۰ و ۰٫۶۵ (تحلیل نهایی)

بدون بهبود معنی‌دار

بقای بدون پیشرفت

در تحلیل میانی دوم برای هیچ‌یک از دو رژیم پمبرولیزوماب

داروهای این مطالعه:پمبرولیزوماب (کیترودا)ستوکسیماب (اربیتوکس)سیس‌پلاتین (پلاتینول)فلوئورواوراسیل (5-FU)کربوپلاتین (پاراپلاتین)

کارت دوز و برنامه درمان

پمبرولیزوماب + پلاتین + ۵-FU (KEYNOTE-048)

خط اول بیماری عودکننده غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک؛ طبق برچسب FDA صرف‌نظر از PD-L1؛ ESMO آن را برای CPS ≥۱ توصیه می‌کند و در تومورهای فاقد PD-L1 گزینه جایگزین می‌داندطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان‌های سر و گردن» · عودکننده یا متاستاتیک (به‌جز نازوفارنکس): خط اول و پس از پلاتین

خط اول بیماری عودکننده غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک؛ طبق برچسب FDA صرف‌نظر از PD-L1؛ ESMO آن را برای CPS ≥۱ توصیه می‌کند و در تومورهای فاقد PD-L1 گزینه جایگزین می‌داند

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)	وریدی	روز ۱، پیش از شیمی‌درمانی
حداکثر ۶ دوره
سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین	سیس‌پلاتین ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع یا کربوپلاتین AUC ۵	وریدی	روز ۱
۵-فلوئورواوراسیل	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	انفوزیون وریدی مداوم ۹۶ ساعته	روزهای ۱ تا ۴

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: پلاتین و ۵-FU حداکثر ۶ دوره؛ پمبرولیزوماب تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌تحمل یا حداکثر ۲۴ ماه

بیماران با بیماری خودایمنی نیازمند درمان سیستمیک در ۲ سال اخیر وارد نشدند.

در صفحه «سرطان‌های سر و گردن» · عودکننده یا متاستاتیک (به‌جز نازوفارنکس): خط اول و پس از پلاتین

پمبرولیزوماب تک‌دارویی (KEYNOTE-048)

خط اول بیماری عودکننده غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک با PD-L1 CPS ≥۱ (سود بیشتر در CPS ≥۲۰)؛ همچنین پس از پیشرفت با پلاتینطول هر دوره: هر ۲۱ یا ۴۲ روزدر صفحه «سرطان‌های سر و گردن» · عودکننده یا متاستاتیک (به‌جز نازوفارنکس): خط اول و پس از پلاتین

خط اول بیماری عودکننده غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک با PD-L1 CPS ≥۱ (سود بیشتر در CPS ≥۲۰)؛ همچنین پس از پیشرفت با پلاتین

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته	وریدی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ یا ۴۲ روز
مدت درمان: تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌تحمل یا حداکثر ۲۴ ماه

انتخاب میان تک‌دارویی و ترکیب با شیمی‌درمانی بر اساس CPS، حجم تومور و علائم است [V, C].

در صفحه «سرطان‌های سر و گردن» · عودکننده یا متاستاتیک (به‌جز نازوفارنکس): خط اول و پس از پلاتین

HNSCC متاستاتیک یا عودکننده خط اول (KEYNOTE-048)

غیرقابل جراحی؛ همراه شیمی‌درمانی (یا تک‌دارویی در CPS ۱ یا بیشتر)طول هر دوره: هر ۳ هفتهدر صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

غیرقابل جراحی؛ همراه شیمی‌درمانی (یا تک‌دارویی در CPS ۱ یا بیشتر)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	روز ۱
حداکثر ۶ دوره
سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین + فلوئورواوراسیل	۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع یا AUC ۵ + ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع/روز	وریدی؛ فلوئورواوراسیل انفوزیون مداوم ۹۶ ساعته	هر ۳ هفته

طول هر دوره: هر ۳ هفته
مدت درمان: تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌قبول یا حداکثر ۲۴ ماه

در صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱پمبرولیزوماب تک‌دارویی

پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی روز ۱ هر ۳ هفته، تا ۳۵ دوره (حدود ۲ سال)، پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌تحمل؛ ادامه پس از پیشرفت رادیولوژیک در بیمار پایدار با سود بالینی مجاز بود (۳۰۱ بیمار).

۲پمبرولیزوماب + پلاتین + ۵-فلوئورواوراسیل

پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی روز ۱ هر ۳ هفته تا ۳۵ دوره (حدود ۲ سال)، به‌علاوه سیس‌پلاتین ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی یا کربوپلاتین AUC ۵ وریدی (به انتخاب پژوهشگر) روز ۱ و ۵-فلوئورواوراسیل ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز انفوزیون وریدی مداوم روزهای ۱ تا ۴ (۹۶ ساعت)؛ هر ۳ هفته، حداکثر ۶ دوره پلاتین و ۵-FU؛ سپس پمبرولیزوماب به‌تنهایی تا تکمیل حداکثر ۳۵ دوره (۲۸۱ بیمار).

۳ستوکسیماب (Cetuximab) + پلاتین + ۵-FU (رژیم EXTREME)

ستوکسیماب (Cetuximab) ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی دوز اول (روز ۱)، سپس ۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی هفتگی تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل، به‌علاوه سیس‌پلاتین ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع یا کربوپلاتین AUC ۵ وریدی روز ۱ و ۵-FU ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز انفوزیون مداوم روزهای ۱ تا ۴؛ هر ۳ هفته، حداکثر ۶ دوره پلاتین و ۵-FU (۳۰۰ بیمار).

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT02358031 (بازوها و مداخلات) و برچسب FDA کیترودا (DailyMed، بخش ۱۴)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران با HNSCC عودکننده یا متاستاتیک غیرقابل درمان با درمان موضعی، با تومور اولیه در اوروفارنکس، حفره دهان، هیپوفارنکس یا حنجره (نازوفارنکس مستثنا)؛ بدون درمان سیستمیک قبلی برای بیماری عودکننده یا متاستاتیک (درمان سیستمیک چندوجهی برای بیماری موضعی پیشرفته در صورت تکمیل بیش از ۶ ماه قبل مجاز بود؛ پیشرفت ظرف ۶ ماه پس از درمان سیستمیک قطعی معیار خروج بود)؛ ECOG صفر یا ۱؛ بیماری قابل اندازه‌گیری؛ کارکرد مناسب اعضا. بیماری خودایمنی فعال نیازمند درمان سیستمیک در ۲ سال اخیر یا نیاز به سرکوب ایمنی معیار خروج بود. مثبت بودن PD-L1 برای ورود لازم نبود (۸۵٪ با CPS ≥۱ و ۴۳٪ با CPS ≥۲۰).

نقاط پایانی

پیامدهای اولیه: بقای کلی و بقای بدون پیشرفت در جمعیت قصد درمان؛ ۱۴ فرضیه اولیه شامل برتری در جمعیت‌های CPS ≥۲۰، CPS ≥۱ و کل بیماران و عدم‌برتری (حاشیه ۱٫۲) در کل جمعیت.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بدتر به هر علت (تحلیل نهایی): ۵۵٪ با پمبرولیزوماب تک‌دارویی، ۸۵٪ با پمبرولیزوماب–شیمی‌درمانی و ۸۳٪ با ستوکسیماب–شیمی‌درمانی. مرگ ناشی از عوارض: ۸٪، ۱۲٪ و ۱۰٪.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

KEYNOTE-048 به تأیید FDA (ژوئن ۲۰۱۹) پمبرولیزوماب همراه پلاتین–۵-FU برای همه بیماران و پمبرولیزوماب تک‌دارویی برای تومورهای با CPS ≥۱ در خط اول HNSCC عودکننده یا متاستاتیک انجامید (EMA تأیید را به CPS ≥۱ محدود کرده است). رهنمودهای ESMO و NCCN این رژیم‌ها را استاندارد خط اول می‌دانند و رژیم EXTREME (ستوکسیماب–پلاتین–۵-FU) برای تومورهای فاقد بیان PD-L1 همچنان گزینه است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

پمبرولیزوماب در کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن (HNSCC) فعال است و بیان لیگاند ۱ مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی (PD-L1) با پاسخ بهتر همراه است.

روش‌ها

KEYNOTE-048 یک مطالعه فاز ۳ تصادفی بر روی شرکت‌کنندگان مبتلا به HNSCC عودکننده یا متاستاتیک بدون درمان قبلی و غیرقابل درمان قطعی موضعی بود که در ۲۰۰ مرکز در ۳۷ کشور انجام شد. شرکت‌کنندگان بر اساس بیان PD-L1، وضعیت p16 و وضعیت عملکردی طبقه‌بندی شدند و به‌طور تصادفی (۱:۱:۱) به پمبرولیزوماب به‌تنهایی، پمبرولیزوماب همراه یک پلاتین و ۵-فلوئورواوراسیل (پمبرولیزوماب با شیمی‌درمانی)، یا ستوکسیماب همراه یک پلاتین و ۵-فلوئورواوراسیل (ستوکسیماب با شیمی‌درمانی) تخصیص یافتند. پژوهشگران و شرکت‌کنندگان از تخصیص درمان آگاه بودند. پژوهشگران، شرکت‌کنندگان و نمایندگان حامی مالی از نتایج امتیاز مثبت ترکیبی (CPS) PD-L1 بی‌اطلاع بودند؛ مثبت بودن PD-L1 برای ورود به مطالعه الزامی نبود. پیامدهای اولیه، بقای کلی (زمان از تصادفی‌سازی تا مرگ به هر علت) و بقای بدون پیشرفت (زمان از تصادفی‌سازی تا پیشرفت بیماری تأییدشده با تصویربرداری یا مرگ به هر علت، هر کدام زودتر رخ دهد) در جمعیت قصد درمان (همه شرکت‌کنندگان تخصیص‌یافته به یک گروه درمانی) بود. ۱۴ فرضیه اولیه وجود داشت: برتری پمبرولیزوماب به‌تنهایی و پمبرولیزوماب با شیمی‌درمانی در برابر ستوکسیماب با شیمی‌درمانی از نظر بقای کلی و بقای بدون پیشرفت در جمعیت‌های CPS ۲۰ یا بیشتر، CPS ۱ یا بیشتر و کل جمعیت، و عدم‌برتری (حاشیه عدم‌برتری: ۱٫۲) پمبرولیزوماب به‌تنهایی و پمبرولیزوماب با شیمی‌درمانی در برابر ستوکسیماب با شیمی‌درمانی از نظر بقای کلی در کل جمعیت. یافته‌های قطعی هر فرضیه زمانی به دست آمد که آزمون آماری آن فرضیه کامل شد؛ این امر برای ۱۱ فرضیه در تحلیل میانی دوم و برای سه فرضیه در تحلیل نهایی رخ داد. ایمنی در جمعیت درمان‌شده (همه شرکت‌کنندگانی که دست‌کم یک دوز درمان تخصیص‌یافته را دریافت کردند) ارزیابی شد. این مطالعه با شماره NCT02358031 در ClinicalTrials.gov ثبت شده است.

یافته‌ها

بین ۲۰ آوریل ۲۰۱۵ و ۱۷ ژانویه ۲۰۱۷، ۸۸۲ شرکت‌کننده به دریافت پمبرولیزوماب به‌تنهایی (۳۰۱ نفر)، پمبرولیزوماب با شیمی‌درمانی (۲۸۱ نفر) یا ستوکسیماب با شیمی‌درمانی (۳۰۰ نفر) تخصیص یافتند؛ از این تعداد، ۷۵۴ نفر (۸۵٪) CPS ۱ یا بیشتر و ۳۸۱ نفر (۴۳٪) CPS ۲۰ یا بیشتر داشتند. در تحلیل میانی دوم، پمبرولیزوماب به‌تنهایی در مقایسه با ستوکسیماب با شیمی‌درمانی بقای کلی را در جمعیت CPS ۲۰ یا بیشتر (میانه ۱۴٫۹ ماه در برابر ۱۰٫۷ ماه؛ نسبت خطر [HR] ۰٫۶۱ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۵ تا ۰٫۸۳]؛ p=0.0007) و جمعیت CPS ۱ یا بیشتر (۱۲٫۳ در برابر ۱۰٫۳؛ ۰٫۷۸ [۰٫۶۴ تا ۰٫۹۶]؛ p=0.0086) بهبود داد و در کل جمعیت غیرکمتر بود (۱۱٫۶ در برابر ۱۰٫۷؛ ۰٫۸۵ [۰٫۷۱ تا ۱٫۰۳]). پمبرولیزوماب با شیمی‌درمانی در مقایسه با ستوکسیماب با شیمی‌درمانی بقای کلی را در کل جمعیت (۱۳٫۰ ماه در برابر ۱۰٫۷ ماه؛ HR ۰٫۷۷ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۳ تا ۰٫۹۳]؛ p=0.0034) در تحلیل میانی دوم و در جمعیت CPS ۲۰ یا بیشتر (۱۴٫۷ در برابر ۱۱٫۰؛ ۰٫۶۰ [۰٫۴۵ تا ۰٫۸۲]؛ p=0.0004) و جمعیت CPS ۱ یا بیشتر (۱۳٫۶ در برابر ۱۰٫۴؛ ۰٫۶۵ [۰٫۵۳ تا ۰٫۸۰]؛ p<0.0001) در تحلیل نهایی بهبود داد. هیچ‌یک از دو رژیم پمبرولیزوماب به‌تنهایی یا پمبرولیزوماب با شیمی‌درمانی در تحلیل میانی دوم بقای بدون پیشرفت را بهبود ندادند. در تحلیل نهایی، عوارض درجه ۳ یا بدتر به هر علت در ۱۶۴ نفر (۵۵٪) از ۳۰۰ شرکت‌کننده درمان‌شده در گروه پمبرولیزوماب به‌تنهایی، ۲۳۵ نفر (۸۵٪) از ۲۷۶ نفر در گروه پمبرولیزوماب با شیمی‌درمانی و ۲۳۹ نفر (۸۳٪) از ۲۸۷ نفر در گروه ستوکسیماب با شیمی‌درمانی رخ داد. عوارض به مرگ ۲۵ شرکت‌کننده (۸٪) در گروه پمبرولیزوماب به‌تنهایی، ۳۲ نفر (۱۲٪) در گروه پمبرولیزوماب با شیمی‌درمانی و ۲۸ نفر (۱۰٪) در گروه ستوکسیماب با شیمی‌درمانی انجامید.

تفسیر

بر اساس اثربخشی و ایمنی مشاهده‌شده، پمبرولیزوماب همراه پلاتین و ۵-فلوئورواوراسیل یک درمان خط اول مناسب برای HNSCC عودکننده یا متاستاتیک است و پمبرولیزوماب تک‌دارویی یک درمان خط اول مناسب برای HNSCC عودکننده یا متاستاتیک PD-L1 مثبت است.

منبع مالی

Merck Sharp & Dohme.

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ سود در جمعیت CPS کمتر از ۱ محدود یا نامشخص است؛ پمبرولیزوماب تک‌دارویی در ماه‌های اول ممکن است با پیشرفت زودرس در برخی بیماران همراه باشد (منحنی‌های بقا در ابتدا هم‌پوشانی دارند)؛ بقای بدون پیشرفت بهبود نیافت.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.