گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: پمبرولیزوماب در برابر شیمی‌درمانی در سرطان روده بزرگ متاستاتیک با ناپایداری بالای ریزماهواره (MSI-H) یا نقص در ترمیم ناجورجفتی (dMMR): تحلیل نهایی یک مطالعه فاز ۳ تصادفی و باز (۲۰۲۲)
بخش کوچکی از سرطان‌های روده بزرگ متاستاتیک نوعی «نقص در سیستم ترمیم DNA» دارند (MSI-H یا dMMR) که با یک آزمایش روی نمونه تومور مشخص می‌شود. این مطالعه نشان داد که در این بیماران، داروی ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب (کیترودا) به‌عنوان اولین درمان، بیماری را به‌طور متوسط حدود دو برابر بیشتر از شیمی‌درمانی کنترل می‌کند (میانه ۱۶٫۵ در برابر ۸٫۲ ماه) و عوارض شدید آن به‌مراتب کمتر است. پاسخ‌ها در بسیاری از بیماران طولانی‌مدت بود. به همین دلیل امروز آزمایش MSI/MMR برای همه بیماران سرطان روده توصیه می‌شود.
سرطان کولورکتال متاستاتیک MSI-H/dMMR؛ خط اول (در ESMO ۲۰۲۶ وقتی درمان دوگانه ممکن نیست)
| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| پمبرولیزوماب | ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته | وریدی | روز ۱ |
دوز از برچسب FDA پمبرولیزوماب؛ در KEYNOTE-177، ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته تا ۳۵ نوبت.
در صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولورکتال متاستاتیک MSI-H/dMMR: خط اول
خط اول؛ ستوکسیماب یا پانیتوموماب فقط در RAS نوع وحشی (به‌ویژه تومور سمت چپ)؛ بواسیزوماب در RAS جهش‌یافته یا تومور سمت راست
| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| اگزالی‌پلاتین | ۸۵ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی، طی ۲ ساعت | روز ۱ |
| لکوورین | ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی، طی ۲ ساعت | روز ۱ |
| فلوئورواوراسیل (بولوس) | ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی، بولوس | روز ۱ |
| فلوئورواوراسیل (انفوزیون) | ۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی، انفوزیون مداوم ۴۶ ساعته | شروع روز ۱ |
| به‌علاوه یکی از این داروها | |||
| بواسیزوماب | ۵ میلی‌گرم/کیلوگرم | وریدی | روز ۱ |
| ستوکسیماب | ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع طی ۱۲۰ دقیقه (یا ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع سپس ۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع هفتگی) | وریدی | روز ۱ |
| پانیتوموماب | ۶ میلی‌گرم/کیلوگرم طی ۶۰ دقیقه (بیش از ۱۰۰۰ میلی‌گرم: ۹۰ دقیقه) | وریدی | روز ۱ |
دوزهای mFOLFOX6 و بواسیزوماب ۵ میلی‌گرم/کیلوگرم یا ستوکسیماب همراه آن از KEYNOTE-177؛ دوز بواسیزوماب در سرطان کولورکتال متاستاتیک طبق SmPC اروپا ۵ یا ۱۰ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۲ هفته یا ۷٫۵ یا ۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۳ هفته است؛ ستوکسیماب؛ پانیتوموماب همراه FOLFOX در خط اول RAS نوع وحشی.
در صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولورکتال متاستاتیک pMMR/MSS: خط اول
خط اول یا دوم بیماری متاستاتیک؛ ستوکسیماب فقط در RAS نوع وحشی
| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| ایرینوتکان | ۱۸۰ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی، طی ۹۰ دقیقه | روز ۱ |
| لکوورین | ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی | روز ۱ |
| فلوئورواوراسیل (بولوس) | ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی، بولوس | روز ۱ |
| فلوئورواوراسیل (انفوزیون) | ۱۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز به مدت ۲ روز (۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع) | وریدی، انفوزیون مداوم | روزهای ۱ و ۲ |
| به‌علاوه یکی از این داروها | |||
| بواسیزوماب | ۵ میلی‌گرم/کیلوگرم | وریدی | روز ۱ |
| ستوکسیماب | ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۲ هفته، یا ۴۰۰ سپس ۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع هفتگی | وریدی | روز ۱ |
دوزهای FOLFIRI و بواسیزوماب از KEYNOTE-177؛ ستوکسیماب همراه FOLFIRI طبق برچسب FDA؛ پس از پیشرفت با رژیم حاوی بواسیزوماب، بواسیزوماب ۵ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۲ هفته یا ۷٫۵ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۳ هفته همراه شیمی‌درمانی پایه ایرینوتکان یا اگزالی‌پلاتین قابل ادامه است.
در صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولورکتال متاستاتیک pMMR/MSS: خط اول
دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.
پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی، روز ۱ هر چرخه ۲۱ روزه (هر ۳ هفته)، حداکثر ۳۵ نوبت (حدود ۲ سال) یا تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.
هر ۲ هفته یکی از این رژیم‌ها: mFOLFOX6 (اگزالی‌پلاتین ۸۵ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱، لکوورین ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱، فلوئورواوراسیل ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع بولوس روز ۱ و سپس انفوزیون مداوم ۱۲۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز به مدت ۲ روز) یا FOLFIRI (ایرینوتکان ۱۸۰ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱ به‌همراه همان دوزهای لکوورین و فلوئورواوراسیل)؛ همه وریدی.
با یا بدون بواسیزوماب (Bevacizumab) ۵ میلی‌گرم بر کیلوگرم وریدی هر ۲ هفته، یا ستوکسیماب (Cetuximab) هفتگی وریدی (دوز اول ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع، سپس ۲۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع).
پس از پیشرفت بیماری امکان جابه‌جایی به پمبرولیزوماب تا ۳۵ نوبت وجود داشت.
منبع جزئیات رژیم درمانی: دوز پمبرولیزوماب و دوره درمان از ClinicalTrials.gov NCT02563002 و چکیده مقاله؛ دوز رژیم‌های شیمی‌درمانی و داروهای هدفمند از چکیده تحلیل نهایی (Diaz LA و همکاران، Lancet Oncol 2022;23:659-670، DOI 10.1016/S1470-2045(22)00197-8) و ClinicalTrials.gov
دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.
بزرگسالان (۱۸ سال یا بیشتر) با سرطان کولورکتال متاستاتیک دارای ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای یا نقص سیستم ترمیم ناجفت‌شدگی DNA (MSI-H/dMMR) که پیش‌تر برای بیماری متاستاتیک درمانی دریافت نکرده بودند، با وضعیت عملکردی ECOG صفر یا ۱. بیماران از ۱۹۳ مرکز در ۲۳ کشور وارد شدند.
دو پیامد اصلی: بقای بدون پیشرفت (PFS) و بقای کلی (OS).
پیامدهای ثانویه: میزان پاسخ کلی بر اساس RECIST نسخه ۱٫۱، مدت پاسخ و ایمنی.
عوارض مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر در ۲۲٪ بیماران گروه پمبرولیزوماب در برابر ۶۶٪ گروه شیمی‌درمانی رخ داد. در تحلیل نهایی، شایع‌ترین عوارض درجه ۳ یا بالاتر منتسب به پمبرولیزوماب افزایش ALT، کولیت، اسهال و خستگی (هر کدام ۳ بیمار، ۲٪) بود و برای شیمی‌درمانی کاهش شمار نوتروفیل (۱۷٪)، نوتروپنی (۱۵٪)، اسهال (۱۰٪) و خستگی (۹٪). عوارض جدی مرتبط با درمان: ۱۶٪ در برابر ۲۹٪. مرگ منتسب به پمبرولیزوماب گزارش نشد.
بر پایه این کارآزمایی، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) پمبرولیزوماب را برای درمان بزرگسالان مبتلا به سرطان کولورکتال غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک MSI-H یا dMMR تأیید کرده است (برچسب فعلی کیترودا). پمبرولیزوماب خط اول به یکی از درمان‌های استاندارد این زیرگروه تبدیل شد. در تحلیل نهایی بقای کلی (Lancet Oncol 2022) برتری آماری از نظر بقای کلی اثبات نشد (HR ۰٫۷۴؛ p=0.036 در برابر آستانه ۰٫۰۲۵) که بخشی از آن به جابه‌جایی گسترده بیماران گروه کنترل به ایمنی‌درمانی نسبت داده می‌شود.
مهار PD-1 (پروتئین مرگ برنامه‌ریزی‌شده ۱) در تومورهای دارای ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (MSI-H) یا نقص ترمیم ناجفت‌شدگی (dMMR) پس از درمان‌های قبلی سود بالینی دارد. کارایی مهار PD-1 در مقایسه با شیمی‌درمانی به‌عنوان درمان خط اول در سرطان کولورکتال پیشرفته یا متاستاتیک MSI-H-dMMR ناشناخته است.
در این کارآزمایی فاز ۳ و باز، ۳۰۷ بیمار مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک MSI-H-dMMR که پیش‌تر درمانی دریافت نکرده بودند، به نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی به دریافت پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) با دوز ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته یا شیمی‌درمانی (درمان مبتنی بر ۵-فلوئورواوراسیل با یا بدون بواسیزوماب (Bevacizumab) یا ستوکسیماب (Cetuximab)) هر ۲ هفته اختصاص یافتند. بیماران گروه شیمی‌درمانی می‌توانستند پس از پیشرفت بیماری به درمان با پمبرولیزوماب منتقل شوند. دو پیامد اصلی، بقای بدون پیشرفت و بقای کلی بودند.
در تحلیل میانی دوم، پس از میانه پیگیری (از تصادفی‌سازی تا تاریخ قطع داده‌ها) ۳۲٫۴ ماه (دامنه ۲۴٫۰ تا ۴۸٫۳)، پمبرولیزوماب از نظر بقای بدون پیشرفت بر شیمی‌درمانی برتری داشت (میانه ۱۶٫۵ در برابر ۸٫۲ ماه؛ نسبت خطر ۰٫۶۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۴۵ تا ۰٫۸۰؛ P=0.0002). میانگین محدودشده بقا پس از ۲۴ ماه پیگیری ۱۳٫۷ ماه (دامنه ۱۲٫۰ تا ۱۵٫۴) در برابر ۱۰٫۸ ماه (دامنه ۹٫۴ تا ۱۲٫۲) برآورد شد. تا تاریخ قطع داده‌ها، ۵۶ بیمار در گروه پمبرولیزوماب و ۶۹ بیمار در گروه شیمی‌درمانی فوت کرده بودند. داده‌های بقای کلی هنوز در حال تکمیل بود (۶۶٪ رویدادهای لازم رخ داده بود) و تا تحلیل نهایی پنهان می‌ماند. پاسخ کلی (پاسخ کامل یا نسبی) بر اساس معیارهای RECIST نسخه ۱٫۱ در ۴۳٫۸٪ بیماران گروه پمبرولیزوماب و ۳۳٫۱٪ بیماران گروه شیمی‌درمانی مشاهده شد. در میان بیماران دارای پاسخ، ۸۳٪ در گروه پمبرولیزوماب در مقایسه با ۳۵٪ در گروه شیمی‌درمانی در ماه ۲۴ همچنان پاسخ ادامه‌دار داشتند. عوارض مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر در ۲۲٪ بیماران گروه پمبرولیزوماب در مقایسه با ۶۶٪ (شامل یک بیمار که فوت کرد) در گروه شیمی‌درمانی رخ داد.
پمبرولیزوماب به‌عنوان درمان خط اول در سرطان کولورکتال متاستاتیک MSI-H-dMMR، در مقایسه با شیمی‌درمانی، به بقای بدون پیشرفت به‌طور معنادار طولانی‌تر با عوارض مرتبط با درمان کمتر منجر شد. (با حمایت مالی Merck Sharp and Dohme و Stand Up to Cancer؛ شماره ClinicalTrials.gov: NCT02563002.)
طراحی باز (بدون کورسازی)؛ جابه‌جایی گسترده بیماران گروه شیمی‌درمانی به ایمنی‌درمانی که تفسیر بقای کلی را دشوار می‌کند؛ منحنی‌های بقای بدون پیشرفت در ماه‌های اول یکدیگر را قطع کردند و درصدی از بیماران در ابتدا با پمبرولیزوماب به‌سرعت پیشرفت کردند؛ عدم مقایسه با ترکیب دو ایمنی‌درمانی.
ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.
برای جستجو تایپ کنید...