کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان سینه

پمبرولیزوماب برای سرطان سینه سه‌گانه منفی مراحل اولیه

N Engl J Med · ۲۰۲۰۱۱۷۴ بیمار

Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast CancerSchmid P, Cortes J, Pusztai L, McArthur H, Kümmel S, Bergh J, et al. N Engl J Med. 2020. 382:810-821

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: بقای کلی با پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) در سرطان سینه سه‌منفی مرحله اولیه (۲۰۲۴)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: KEYNOTE-522
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما (نسبت 2:1)
حجم نمونه: ۱۱۷۴ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۰
شناسه کارآزمایی: NCT03036488

به زبان ساده

در سرطان سینه سه‌گانه منفی (که گیرنده هورمونی و HER2 ندارد) با تومور بزرگ‌تر یا درگیری غدد لنفاوی، افزودن داروی ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب به شیمی‌درمانی پیش از جراحی و ادامه آن پس از جراحی، احتمال از بین رفتن کامل تومور تا زمان جراحی را افزایش داد و در پیگیری بیش از ۶ ساله، احتمال زنده بودن پس از ۵ سال را از ۸۱٫۷٪ به ۸۶٫۶٪ رساند.

نتایج کلیدی

۶۴٫۸٪ در برابر ۵۱٫۲٪

پاسخ کامل پاتولوژیک

تفاوت ۱۳٫۶ واحد درصد (۹۵٪ CI ۵٫۴–۲۱٫۸)؛ P<۰٫۰۰۱؛ ۶۰۲ بیمار اول

۸۴٫۵٪ در برابر ۷۶٫۸٪

بقای بدون رویداد ۳۶ ماهه

HR ۰٫۶۳ (۹۵٪ CI ۰٫۴۸–۰٫۸۲)؛ P<۰٫۰۰۱؛ NEJM ۲۰۲۲

۸۶٫۶٪ در برابر ۸۱٫۷٪

بقای کلی ۶۰ ماهه

P=0.002؛ میانه پیگیری ۷۵٫۱ ماه؛ NEJM ۲۰۲۴

۷۸٫۰٪ در برابر ۷۳٫۰٪

عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان

شامل مرگ در ۰٫۴٪ در برابر ۰٫۳٪

داروهای این مطالعه:پاکلی‌تاکسل (تاکسول)پمبرولیزوماب (کیترودا)دوکسوروبیسین (آدریامایسین)سیکلوفسفامید (اندوکسان)کربوپلاتین (پاراپلاتین)

کارت دوز و برنامه درمان

پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی نئوادجوانت، سپس پمبرولیزوماب ادجوانت (KEYNOTE-522)

TNBC زودرس پرخطر: تومور بزرگ‌تر از ۱ و حداکثر ۲ سانتی‌متر با درگیری غدد لنفاوی، یا بزرگ‌تر از ۲ سانتی‌متر صرف‌نظر از غدد؛ مستقل از PD-L1؛ بدون بیماری خودایمنی فعال نیازمند درمان سیستمیک در ۲ سال اخیرطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان سینه» · بیماری زودرس HER2 منفی: شیمی‌درمانی، ایمنی‌درمانی و درمان تکمیلی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نئوادجوانت، دوره‌های ۱ تا ۴
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)	وریدی، ۳۰ دقیقه؛ پیش از شیمی‌درمانی	روز ۱
پاکلی‌تاکسل	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱، ۸ و ۱۵
کربوپلاتین	AUC ۵ (یا AUC ۱٫۵ هفتگی)	وریدی	روز ۱ (یا روز ۱، ۸ و ۱۵)
نئوادجوانت، دوره‌های ۵ تا ۸
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم	وریدی	روز ۱
دوکسوروبیسین یا اپی‌روبیسین	۶۰ میلی‌گرم/مترمربع (اپی‌روبیسین ۹۰ میلی‌گرم/مترمربع)	وریدی	روز ۱
سیکلوفسفامید	۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
ادجوانت پس از جراحی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)	وریدی	روز ۱، ۹ دوره

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: نئوادجوانت ۲۴ هفته (۸ دوز ۲۰۰ میلی‌گرم)، سپس ادجوانت تا ۲۷ هفته (۹ دوز ۲۰۰ میلی‌گرم یا ۵ دوز ۴۰۰ میلی‌گرم)

در صورت پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول مرتبط با پمبرولیزوماب در مرحله نئوادجوانت، پمبرولیزوماب ادجوانت داده نمی‌شود.

در صفحه «سرطان سینه» · بیماری زودرس HER2 منفی: شیمی‌درمانی، ایمنی‌درمانی و درمان تکمیلی

KEYNOTE-522 (سینه سه‌گانه منفی، پیش و پس از جراحی)

سرطان سینه سه‌گانه منفی زودرس پرخطرطول هر دوره: دوره‌های ۲۱ روزهدر صفحه «پاکلی‌تاکسل (تاکسول)» · سایر رژیم‌ها: کارآزمایی‌های کلیدی و نب‌پاکلی‌تاکسل

سرطان سینه سه‌گانه منفی زودرس پرخطر

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوره ۱ تا ۴
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم	وریدی	روز ۱ هر ۳ هفته
پاکلی‌تاکسل	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱، ۸ و ۱۵
کربوپلاتین	AUC ۵ هر ۳ هفته یا AUC ۱٫۵ هفتگی	وریدی	روز ۱ (یا روز ۱، ۸ و ۱۵)
دوره ۵ تا ۸
پمبرولیزوماب + دوکسوروبیسین (یا اپی‌روبیسین) + سیکلوفسفامید	۲۰۰ میلی‌گرم + ۶۰ (یا ۹۰) + ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱ هر ۳ هفته
پس از جراحی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم	وریدی	هر ۳ هفته

طول هر دوره: دوره‌های ۲۱ روزه
مدت درمان: ۸ دوره پیش از جراحی، سپس ۹ دوره پمبرولیزوماب پس از جراحی

دوزها مطابق شرح کارآزمایی در برچسب FDA پمبرولیزوماب.

در صفحه «پاکلی‌تاکسل (تاکسول)» · سایر رژیم‌ها: کارآزمایی‌های کلیدی و نب‌پاکلی‌تاکسل

سینه سه‌گانه منفی زودرس پرخطر (KEYNOTE-522)

پیش و پس از جراحیطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · مراحل اولیه: پیش و پس از جراحی یا همراه شیمی‌پرتودرمانی (برچسب FDA)

پیش و پس از جراحی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پیش از جراحی، دوره ۱ تا ۴
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	روز ۱
دوره ۱ تا ۴
پاکلی‌تاکسل + کربوپلاتین	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع هفتگی + AUC ۵ هر ۳ هفته (یا AUC ۱٫۵ هفتگی)	وریدی	روز ۱، ۸ و ۱۵
دوره ۵ تا ۸
دوکسوروبیسین (یا اپی‌روبیسین) + سیکلوفسفامید + پمبرولیزوماب	۶۰ (یا ۹۰) + ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع + ۲۰۰ میلی‌گرم	وریدی	روز ۱ هر ۳ هفته
پس از جراحی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته (یا ۴۰۰ هر ۶ هفته)	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: ۲۴ هفته پیش از جراحی (۸ دوز ۲۰۰ یا ۴ دوز ۴۰۰)، سپس تا ۲۷ هفته پس از جراحی (۹ دوز ۲۰۰ یا ۵ دوز ۴۰۰)

بیماری که با درمان پیش از جراحی پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول ناشی از پمبرولیزوماب داشته، درمان پس از جراحی دریافت نکند. کورتیزول خون در ابتدا، پیش از جراحی و بر حسب نیاز.

در صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · مراحل اولیه: پیش و پس از جراحی یا همراه شیمی‌پرتودرمانی (برچسب FDA)

AC: دوکسوروبیسین + سیکلوفسفامید

سرطان سینه، درمان کمکی (غدد لنفاوی زیر بغل مثبت)طول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سیکلوفسفامید (اندوکسان)» · رژیم‌های درمانی و دوز

سرطان سینه، درمان کمکی (غدد لنفاوی زیر بغل مثبت)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوکسوروبیسین	۶۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
سیکلوفسفامید	۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: ۴ دوره

طبق برچسب دوکسوروبیسین؛ همین دوز سیکلوفسفامید در KEYNOTE-522 (AC یا EC) به کار رفت.

در صفحه «سیکلوفسفامید (اندوکسان)» · رژیم‌های درمانی و دوز

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی (۷۸۴ بیمار)

نئوادجوانت، دوره‌های ۱ تا 4: پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۳ هفته + پاکلی‌تاکسل ۸۰ میلی‌گرم بر مترمربع هفتگی (روزهای ۱، ۸ و ۱۵) + کربوپلاتین AUC ۵ هر ۳ هفته یا AUC ۱٫۵ هفتگی (روزهای ۱، ۸ و ۱۵).

دوره‌های ۵ تا 8: پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته + دوکسوروبیسین ۶۰ میلی‌گرم بر مترمربع یا اپی‌روبیسین ۹۰ میلی‌گرم بر مترمربع + سیکلوفسفامید ۶۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع هر ۳ هفته.

پس از جراحی (ادجوانت): ۹ دوره پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته.

۲دارونما + شیمی‌درمانی (۳۹۰ بیمار)

همان شیمی‌درمانی نئوادجوانت همراه دارونما و سپس ۹ دوره دارونما پس از جراحی.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله و برچسب FDA داروی Keytruda (بخش مطالعات بالینی، KEYNOTE-522؛ نسخه ۲۰۲۶)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان سینه سه‌گانه منفی (TNBC) مرحله II یا III درمان‌نشده (تومور بزرگ‌تر از ۱ تا ۲ سانتی‌متر با درگیری غدد لنفاوی، یا بزرگ‌تر از ۲ سانتی‌متر صرف‌نظر از غدد)، صرف‌نظر از بیان PD-L1.

نقاط پایانی

پیامدهای اولیه دوگانه: پاسخ کامل پاتولوژیک (pCR؛ عدم وجود سرطان مهاجم در سینه و غدد منفی) در زمان جراحی، و بقای بدون رویداد (EFS) در جمعیت قصد درمان. بقای کلی پیامد ثانویه کلیدی بود.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان در همه مراحل در ۷۸٫۰٪ گروه پمبرولیزوماب و ۷۳٫۰٪ گروه دارونما رخ داد (مرگ: ۳ بیمار [۰٫۴٪] در برابر ۱ بیمار [۰٫۳٪]). عوارض با واسطه ایمنی (مانند اختلالات تیروئید، نارسایی آدرنال و هیپوفیزیت) نیازمند پایش دقیق و گاهی جایگزینی هورمونی دائمی هستند.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

KEYNOTE-522 استاندارد درمان TNBC مرحله II–III را تغییر داد. FDA در ژوئیه ۲۰۲۱ این رژیم را تأیید کرد. نتایج بقای بدون رویداد (NEJM ۲۰۲۲) و بقای کلی (NEJM ۲۰۲۴) سود پایدار را تأیید کردند. رهنمود ESMO (نسخه پان‌آسیایی 2024): TNBC مرحله cT2–4 N0 یا با غدد مثبت باید با شیمی‌درمانی نئوادجوانت همراه پمبرولیزوماب درمان شود [I, A]، و پمبرولیزوماب برای نه دوره ادجوانت صرف‌نظر از pCR ادامه یابد [I, A].

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

کارآزمایی‌های پیشین فعالیت ضدتوموری امیدوارکننده و پروفایل ایمنی قابل قبولی را برای پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) در بیماران مبتلا به سرطان سینه سه‌گانه منفی مراحل اولیه نشان داده بودند. مشخص نیست آیا افزودن پمبرولیزوماب به شیمی‌درمانی نئوادجوانت، درصد بیماران مبتلا به سرطان سینه سه‌گانه منفی مراحل اولیه را که در جراحی قطعی به پاسخ کامل پاتولوژیک (تعریف‌شده به‌صورت عدم وجود سرطان مهاجم در سینه و غدد منفی) می‌رسند، به‌طور معنی‌داری افزایش می‌دهد یا نه.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳، بیماران مبتلا به سرطان سینه سه‌گانه منفی مرحله II یا III درمان‌نشده را به‌طور تصادفی (به نسبت 2:1) برای دریافت درمان نئوادجوانت شامل چهار دوره پمبرولیزوماب (با دوز ۲۰۰ میلی‌گرم) هر ۳ هفته به‌علاوه پاکلی‌تاکسل و کربوپلاتین (۷۸۴ بیمار؛ گروه پمبرولیزوماب–شیمی‌درمانی) یا دارونما هر ۳ هفته به‌علاوه پاکلی‌تاکسل و کربوپلاتین (۳۹۰ بیمار؛ گروه دارونما–شیمی‌درمانی) تقسیم کردیم؛ سپس دو گروه چهار دوره دیگر پمبرولیزوماب یا دارونما دریافت کردند و هر دو گروه دوکسوروبیسین–سیکلوفسفامید یا اپی‌روبیسین–سیکلوفسفامید گرفتند. پس از جراحی قطعی، بیماران پمبرولیزوماب یا دارونمای ادجوانت را هر ۳ هفته تا حداکثر نه دوره دریافت کردند. پیامدهای اولیه، پاسخ کامل پاتولوژیک در زمان جراحی قطعی و بقای بدون رویداد در جمعیت قصد درمان بود.

نتایج

در نخستین تحلیل میانی، در میان ۶۰۲ بیمار نخستی که تصادفی‌سازی شدند، درصد بیماران با پاسخ کامل پاتولوژیک در گروه پمبرولیزوماب–شیمی‌درمانی ۶۴٫۸٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۵۹٫۹ تا ۶۹٫۵) و در گروه دارونما–شیمی‌درمانی ۵۱٫۲٪ (۹۵٪ CI ۴۴٫۱ تا ۵۸٫۳) بود (تفاوت برآوردشده درمان ۱۳٫۶ واحد درصد؛ ۹۵٪ CI ۵٫۴ تا ۲۱٫۸؛ P<0.001). پس از میانه پیگیری 15.5 ماه (دامنه 2.7 تا 25.0)، 58 نفر از 784 بیمار (7.4%) در گروه پمبرولیزوماب–شیمی‌درمانی و 46 نفر از 390 بیمار (11.8%) در گروه دارونما–شیمی‌درمانی دچار پیشرفت بیماری مانع جراحی قطعی، عود موضعی یا دوردست یا تومور اولیه دوم شدند یا به هر علتی فوت کردند (نسبت خطر 0.63؛ 95% CI 0.43 تا 0.93). در تمام مراحل درمان، بروز عوارض مرتبط با درمان درجه 3 یا بالاتر در گروه پمبرولیزوماب–شیمی‌درمانی 78.0% و در گروه دارونما–شیمی‌درمانی 73.0% بود که به‌ترتیب شامل مرگ در 0.4% (3 بیمار) و 0.3% (1 بیمار) بود.

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به سرطان سینه سه‌گانه منفی مراحل اولیه، درصد بیماران با پاسخ کامل پاتولوژیک در کسانی که پمبرولیزوماب همراه شیمی‌درمانی نئوادجوانت دریافت کردند به‌طور معنی‌داری بیشتر از کسانی بود که دارونما همراه شیمی‌درمانی نئوادجوانت گرفتند. (با حمایت مالی Merck Sharp & Dohme [زیرمجموعه Merck]؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی KEYNOTE-522: NCT03036488.)

محدودیت‌ها

سهم جداگانه کربوپلاتین و ضرورت ادامه پمبرولیزوماب ادجوانت در بیماران با pCR در این طراحی قابل تفکیک نیست؛ عوارض ایمنی ماندگار (مانند کم‌کاری تیروئید و نارسایی آدرنال) در بیماران قابل درمان قطعی باید سنجیده شود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.