کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان سینه

ریبوسیکلیب به‌عنوان درمان خط اول در سرطان سینه پیشرفته HR مثبت

N Engl J Med · ۲۰۱۶۶۶۸ بیمار

Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast CancerHortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Paluch-Shimon S, et al. N Engl J Med. 2016. 375:1738-1748

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: بقای کلی با ریبوسیکلیب به همراه لتروزول در سرطان پیشرفته سینه (۲۰۲۲)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: MONALEESA-2
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده کنترل‌شده با دارونما
حجم نمونه: ۶۶۸ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۶
شناسه کارآزمایی: NCT01958021

به زبان ساده

در این مطالعه، زنان یائسه مبتلا به سرطان سینه پیشرفته حساس به هورمون که هنوز درمان دارویی برای بیماری پیشرفته نگرفته بودند، لتروزول را همراه با ریبوسیکلیب یا همراه با دارونما دریافت کردند. افزودن ریبوسیکلیب باعث شد مدت زمانی که بیماری بدون پیشرفت باقی می‌ماند به‌طور معناداری طولانی‌تر شود و در درصد بیشتری از بیماران، تومور کوچک شود. در مقابل، کاهش گلبول‌های سفید خون در گروه ریبوسیکلیب بسیار شایع‌تر بود و نیاز به پایش آزمایش خون دارد.

نتایج کلیدی

نسبت مخاطره ۰٫۵۶ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۳ تا ۰٫۷۲)

بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS)

P=۳٫۲۹×۱۰^-۶ برای برتری؛ میانه پیگیری ۱۵٫۳ ماه

۶۳٫۰٪ در برابر ۴۲٫۲٪

نرخ PFS در ماه ۱۸

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵۴٫۶ تا ۷۰٫۳ در گروه ریبوسیکلیب و ۳۴٫۸ تا ۴۹٫۵ در گروه دارونما

۵۲٫۷٪ در برابر ۳۷٫۱٪

نرخ پاسخ کلی (بیماران دارای بیماری قابل اندازه‌گیری در ابتدا)

P<0.001

۵۹٫۳٪ در برابر ۰٫۹٪

نوتروپنی درجه ۳ یا ۴

ریبوسیکلیب در برابر دارونما

۲۱٫۰٪ در برابر ۰٫۶٪

لکوپنی درجه ۳ یا ۴

ریبوسیکلیب در برابر دارونما

۷٫۵٪ در برابر ۲٫۱٪

قطع درمان به‌دلیل عوارض جانبی

ریبوسیکلیب در برابر دارونما

داروهای این مطالعه:آبماسیکلیب (ورزنیو)پالبوسیکلیب (ایبرنس)لتروزول (فمارا)آناستروزول (آریمیدکس)ریبوسیکلیب (کیسکالی)

کارت دوز و برنامه درمان

هورمون‌درمانی + مهارکننده CDK4/6 (PALOMA-2، MONALEESA-2، MONARCH 3؛ پس از پیشرفت: PALOMA-3)

HR مثبت/HER2 منفی پیشرفته؛ خط اول با مهارکننده آروماتاز، یا با فولوسترانت پس از هورمون‌درمانی قبلیدر صفحه «سرطان سینه» · بیماری پیشرفته گیرنده هورمونی مثبت / HER2 منفی

HR مثبت/HER2 منفی پیشرفته؛ خط اول با مهارکننده آروماتاز، یا با فولوسترانت پس از هورمون‌درمانی قبلی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
یکی از سه دارو
پالبوسیکلیب	۱۲۵ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	روز ۱ تا ۲۱
ریبوسیکلیب	۶۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	روز ۱ تا ۲۱
آبماسیکلیب	۱۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز	خوراکی	پیوسته
همراه
لتروزول (یا آناستروزول ۱ میلی‌گرم)	۲٫۵ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	پیوسته
یا همراه
فولوسترانت	۵۰۰ میلی‌گرم (دو تزریق ۵ میلی‌لیتری، هر باسن یکی)	عضلانی، آهسته	روز ۱، ۱۵ و ۲۹، سپس ماهانه

طول هر دوره: پالبوسیکلیب و ریبوسیکلیب: هر ۲۸ روز؛ آبماسیکلیب پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

ریبوسیکلیب: کاهش به ۴۰۰ و ۲۰۰ میلی‌گرم. آبماسیکلیب: تک‌درمانی ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز.

در صفحه «سرطان سینه» · بیماری پیشرفته گیرنده هورمونی مثبت / HER2 منفی

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱ریبوسیکلیب (Ribociclib) به‌همراه لتروزول (Letrozole)

ریبوسیکلیب ۶۰۰ میلی‌گرم در روز با برنامه ۳ هفته مصرف و ۱ هفته قطع، به‌همراه لتروزول ۲٫۵ میلی‌گرم در روز.

۲دارونما به‌همراه لتروزول

دارونما به‌همراه لتروزول ۲٫۵ میلی‌گرم در روز.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

زنان یائسه مبتلا به سرطان سینه عودکرده یا متاستاتیک HR مثبت و HER2 منفی که پیش از آن هیچ درمان سیستمیک برای بیماری پیشرفته دریافت نکرده بودند.

نقاط پایانی

نقطه پایانی اصلی: بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) بر پایه ارزیابی پژوهشگر. نقاط پایانی ثانویه: بقای کلی، نرخ پاسخ کلی و ایمنی. تحلیل میان‌دوره‌ای از پیش برنامه‌ریزی‌شده در ۲۹ ژانویه ۲۰۱۶ پس از پیشرفت بیماری یا مرگ در ۲۴۳ بیمار انجام شد. معیار از پیش تعیین‌شده برای برتری، نسبت مخاطره ۰٫۵۶ یا کمتر با P کمتر از ۱٫۲۹×۱۰^-۵ بود.

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عوارض درجه ۳ یا ۴ که در بیش از ۱۰٪ بیماران هر یک از دو گروه گزارش شد، نوتروپنی (۵۹٫۳٪ در گروه ریبوسیکلیب در برابر ۰٫۹٪ در گروه دارونما) و لکوپنی (۲۱٫۰٪ در برابر ۰٫۶٪) بود. نرخ قطع درمان به‌دلیل عوارض جانبی به‌ترتیب ۷٫۵٪ و ۲٫۱٪ بود. سمیت مغز استخوان در گروه ریبوسیکلیب بیشتر بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این کارآزمایی نشان داد افزودن مهارکننده CDK4/6 (ریبوسیکلیب) به لتروزول در درمان خط اول سرطان سینه پیشرفته HR مثبت و HER2 منفی، بقای بدون پیشرفت بیماری را به‌طور معناداری بهبود می‌دهد، هرچند با افزایش سرکوب مغز استخوان همراه است. چکیده به بقای کلی یا وضعیت تأییدیه‌های دارویی و راهنماهای بالینی اشاره‌ای نمی‌کند؛ این موارد باید جداگانه بررسی شوند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

مهار کیناز‌های وابسته به سیکلین ۴ و ۶ (CDK4/6) می‌تواند به‌طور بالقوه بر مقاومت به درمان هورمونی در سرطان سینه پیشرفته با گیرنده هورمونی (HR) مثبت و گیرنده ۲ عامل رشد اپیدرمی انسانی (HER2) منفی غلبه کند یا آن را به تأخیر بیندازد.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳ تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما، اثربخشی و ایمنی مهارکننده انتخابی CDK4/6 یعنی ریبوسیکلیب را در ترکیب با لتروزول برای درمان خط اول در ۶۶۸ زن یائسه مبتلا به سرطان سینه عودکرده یا متاستاتیک HR مثبت و HER2 منفی که پیش‌تر هیچ درمان سیستمیکی برای بیماری پیشرفته دریافت نکرده بودند ارزیابی کردیم. بیماران به‌طور تصادفی به دریافت ریبوسیکلیب (۶۰۰ میلی‌گرم در روز با برنامه ۳ هفته مصرف و ۱ هفته قطع) به‌علاوه لتروزول (۲٫۵ میلی‌گرم در روز) یا دارونما به‌علاوه لتروزول تخصیص یافتند. نقطه پایانی اصلی، بقای بدون پیشرفت بیماری بر پایه ارزیابی پژوهشگر بود. نقاط پایانی ثانویه شامل بقای کلی، نرخ پاسخ کلی و ایمنی بود. تحلیل میان‌دوره‌ای از پیش برنامه‌ریزی‌شده در ۲۹ ژانویه ۲۰۱۶ پس از پیشرفت بیماری یا مرگ ۲۴۳ بیمار انجام شد. معیارهای از پیش تعیین‌شده برای برتری، نسبت مخاطره ۰٫۵۶ یا کمتر با P کمتر از ۱٫۲۹×۱۰^-۵ بود.

نتایج

طول مدت بقای بدون پیشرفت بیماری در گروه ریبوسیکلیب به‌طور معناداری بیشتر از گروه دارونما بود (نسبت مخاطره ۰٫۵۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۳ تا ۰٫۷۲؛ P=۳٫۲۹×۱۰^-۶ برای برتری). میانه مدت پیگیری ۱۵٫۳ ماه بود. پس از ۱۸ ماه، نرخ بقای بدون پیشرفت بیماری در گروه ریبوسیکلیب ۶۳٫۰٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵۴٫۶ تا ۷۰٫۳) و در گروه دارونما ۴۲٫۲٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۴٫۸ تا ۴۹٫۵) بود. در بیماران دارای بیماری قابل اندازه‌گیری در ابتدای مطالعه، نرخ پاسخ کلی به‌ترتیب ۵۲٫۷٪ و ۳۷٫۱٪ بود (P<0.001). عوارض جانبی شایع درجه ۳ یا ۴ که در بیش از ۱۰٪ بیماران هر یک از دو گروه گزارش شد، نوتروپنی (۵۹٫۳٪ در گروه ریبوسیکلیب در برابر ۰٫۹٪ در گروه دارونما) و لکوپنی (۲۱٫۰٪ در برابر ۰٫۶٪) بود؛ نرخ قطع درمان به‌دلیل عوارض جانبی به‌ترتیب ۷٫۵٪ و ۲٫۱٪ بود.

نتیجه‌گیری

در میان بیمارانی که درمان سیستمیک اولیه را برای سرطان سینه پیشرفته HR مثبت و HER2 منفی دریافت می‌کردند، طول مدت بقای بدون پیشرفت بیماری در دریافت‌کنندگان ریبوسیکلیب به‌علاوه لتروزول به‌طور معناداری بیشتر از دریافت‌کنندگان دارونما به‌علاوه لتروزول بود، با نرخ بالاتر سرکوب مغز استخوان در گروه ریبوسیکلیب. (حمایت مالی: شرکت Novartis Pharmaceuticals؛ شماره ClinicalTrials.gov: NCT01958021.)

محدودیت‌ها

نتایج گزارش‌شده بر پایه تحلیل میان‌دوره‌ای با میانه پیگیری ۱۵٫۳ ماه است و نقطه پایانی اصلی بر پایه ارزیابی پژوهشگر بود. داده بقای کلی در چکیده گزارش نشده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.