جدیدترین درمان‌های سرطاندکتر محمدرضا دبیری
دکتر محمدرضا دبیریEnglish
درس تخصصی

بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD): پیشگیری، درجه‌بندی و درمان

درس‌نامه فوق‌تخصصی: از زیست‌شناسی تا معیارهای MAGIC و NIH، پیشگیری با PTCy و ATG و درمان GVHD حاد و مزمن مقاوم به استروئید

به‌روزرسانی: ۲۸ مهر ۱۴۰۵۶ دقیقه مطالعه۳۳ منبع علمی

اهداف یادگیری و پیام‌های کلیدی

  • اهداف یادگیری: پس از این درس باید بتوانید (۱) سازوکار GVHD حاد و مزمن و عوامل خطر آن را توضیح دهید؛ (۲) رژیم پیشگیری مناسب را با دوز دقیق انتخاب کنید؛ (۳) GVHD حاد را با معیار MAGIC و GVHD مزمن را با معیار NIH 2014 درجه‌بندی کنید؛ و (۴) درمان خط اول و مقاوم به استروئید را بر اساس شواهد برگزینید.
  • ۳۰ تا ۵۰٪ گیرندگان پیوند آلوژنیک GVHD حاد (درجه I تا IV) و حدود ۱۴٪ نوع شدید (III تا IV) پیدا می‌کنند؛ ناسازگاری HLA، اهداکننده غیرخویشاوند، اهداکننده زن برای گیرنده مرد، پیوند خون محیطی و شدت رژیم آماده‌سازی از عوامل خطرند [۱].
  • در کارآزمایی BMT CTN ۱۷۰۳، سیکلوفسفامید پس از پیوند (PTCy) + تاکرولیموس + مایکوفنولات بقای بدون GVHD و بدون عود یک‌ساله را ۵۲٫۷٪ در برابر ۳۴٫۹٪ با تاکرولیموس + متوترکسات کرد [۲].
  • رهنمود ۲۰۲۴ EBMT: ATG خرگوشی یا PTCy پیشگیری استاندارد پیوند خون محیطی از اهداکننده غیرخویشاوند است و روکسولیتینیب درمان استاندارد جدید GVHD حاد و مزمن مقاوم به استروئید [۳].
  • درمان خط اول GVHD حاد درجه II تا IV، متیل‌پردنیزولون ۲ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز است و در GVHD دستگاه گوارش فوقانی ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم کافی است [۴]؛ در REACH2، روکسولیتینیب پاسخ روز ۲۸ را ۶۲٪ در برابر ۳۹٪ کرد [۵].
  • در GVHD مزمن مقاوم یا وابسته به استروئید، روکسولیتینیب در REACH3 پاسخ هفته ۲۴ را ۴۹٫۷٪ در برابر ۲۵٫۶٪ کرد؛ ایبروتینیب، بلوموسودیل و آکساتیلیماب گزینه‌های خطوط بعدی‌اند [۶، ۷، ۸، ۹].

زیست‌شناسی و عوامل خطر GVHD

GVHD حاد

GVHD زمانی رخ می‌دهد که سلول‌های T ایمنی‌کارآمد پیوند، بافت‌های گیرنده را بیگانه بشناسند و با کسب توان سیتولیتیک به آن‌ها حمله کنند؛ تظاهرات اصلی GVHD حاد راش ماکولوپاپولر، هیپربیلی‌روبینمی ناشی از آسیب مجاری صفراوی کوچک، تهوع و بی‌اشتهایی و اسهال آبکی یا خونی است [۱]. بر پایه مدل‌های حیوانی، سه رویداد کلیدی مطرح است [۱]:

  1. آسیب بافتی: رژیم آماده‌سازی یا عفونت، مولکول‌های الگوی آسیب (DAMP؛ مانند ATP و اسید اوریک) و الگوی پاتوژن (PAMP؛ مانند لیپوپلی‌ساکارید باکتری‌های روده) را آزاد می‌کند و سلول‌های عرضه‌کننده آنتی‌ژن را فعال می‌سازد.
  2. فعال‌شدن سلول T: با سه پیام گیرنده سلول T، هم‌محرک (مانند CD28) و سیتوکین (IL-1β و سیتوکین‌های Th1 شامل IFN-γ، IL-2 و TNF).
  3. مرحله اجرایی: سلول‌های T با FAS-لیگاند، پرفورین و گرانزیم B و سیتوکین‌هایی مانند TNF-α سلول‌های اپی‌تلیال را از بین می‌برند؛ دیس‌بیوز روده و کاهش متابولیت‌های محافظ میکروبی (مانند بوتیرات) شدت آسیب را بیشتر می‌کند.

GVHD مزمن

GVHD مزمن نیازمند درمان سیستمیک در حدود ۳۰ تا ۴۰٪ گیرندگان طی ۲ سال رخ می‌دهد و پس از پیوند خون محیطی شایع‌تر و طولانی‌تر است [۱۰]. در سازوکار آن سلول‌های B و T هر دو نقش دارند [۷]؛ مهار ROCK2 با بلوموسودیل سلول‌های T کمکی نوع ۱۷ و فولیکولار را کاهش و سلول‌های T تنظیمی را افزایش می‌دهد [۸] و مونوسیت‌ها و ماکروفاژهای وابسته به CSF1R از واسطه‌های کلیدی بیماری‌اند [۹]. این سازوکارها پایه داروهای هدفمند نوین هستند.

پیشگیری از GVHD

فهرست رژیم‌های درمانی و دوز۱۲ رژیم

مهارکننده کلسی‌نورین + متوترکسات: از زمان کارآزمایی Storb (۱۹۸۶)، ترکیب سیکلوسپورین یا تاکرولیموس با «مینی‌دوز» متوترکسات پایه پیشگیری بوده است؛ در آن مطالعه افزودن متوترکسات به سیکلوسپورین، GVHD حاد درجه II تا IV را از ۵۴٪ به ۳۳٪ کاهش داد و بقای ۱٫۵ ساله را ۸۰٪ در برابر ۵۵٪ کرد [۱۱].

سیکلوفسفامید پس از پیوند (PTCy): دوز بالای سیکلوفسفامید پس از پیوند، سلول‌های بنیادی خون‌ساز را حفظ و GVHD را محدود می‌کند [۲]؛ این روش نخست در پیوند نیمه‌سازگار با رژیم غیرمیلوآبلیتیو به کار رفت و GVHD حاد درجه III تا IV تا روز ۲۰۰ فقط ۶٪ بود [۱۲]. در کارآزمایی فاز ۳ BMT CTN 1703 (۴۳۱ بیمار؛ پیوند خون محیطی پس از رژیم کم‌شدت از خواهر یا برادر سازگار یا غیرخویشاوند ۸/۸ یا ۷/۸)، PTCy + تاکرولیموس + مایکوفنولات در مقایسه با تاکرولیموس + متوترکسات بقای بدون GVHD و بدون عود یک‌ساله را ۵۲٫۷٪ در برابر ۳۴٫۹٪ کرد (نسبت خطر ۰٫۶۴)؛ GVHD حاد درجه III تا IV (۶٫۳٪ در برابر ۱۴٫۷٪) و GVHD مزمن یک‌ساله (۲۱٫۹٪ در برابر ۳۵٫۱٪) کمتر بود و بقای کلی، عود و مرگ ناشی از پیوند تفاوت چشمگیری نداشت؛ عفونت درجه ۲ تا ۳ بیشتر بود (۴۰٫۰٪ در برابر ۳۰٫۴٪) [۲].

گلوبولین ضدتیموسیت (ATG): افزودن ATG-F در پیوند از غیرخویشاوند سازگار، GVHD حاد درجه II تا IV (۳۳٫۰٪ در برابر ۵۱٫۰٪) و GVHD مزمن گسترده (۱۲٫۲٪ در برابر ۴۲٫۶٪) را بدون افزایش عود یا مرگ غیرعودی کاهش داد [۱۳]؛ در پیوند خون محیطی از خواهر یا برادر سازگار پس از رژیم میلوآبلیتیو، GVHD مزمن ۲ ساله را از ۶۸٫۷٪ به ۳۲٫۲٪ رساند با بقای مشابه [۱۴]؛ و ATG خرگوشی (تیموگلوبولین) در پیوند غیرخویشاوند، نسبت بیماران بدون داروی سرکوب‌کننده ایمنی در ماه دوازدهم را ۳۷٪ در برابر ۱۶٪ کرد ولی فعال‌شدن EBV را افزایش داد [۱۵]. EBMT ۲۰۲۴، ATG خرگوشی یا PTCy را پیشگیری استاندارد پیوند خون محیطی از اهداکننده غیرخویشاوند می‌داند [۳].

آباتاسپت: در کارآزمایی فاز ۲ ABA2، افزودن آباتاسپت به مهارکننده کلسی‌نورین + متوترکسات در پیوند غیرخویشاوند ۸/۸، GVHD حاد درجه III تا IV را ۶٫۸٪ در برابر ۱۴٫۸٪ (P=0.13) و بقای بدون GVHD شدید روز ۱۸۰ را ۹۳٫۲٪ در برابر ۸۲٪ کرد؛ در گروه ۷/۸ این بروز ۲٫۳٪ بود [۱۶]. FDA آن را برای پیشگیری از GVHD حاد همراه مهارکننده کلسی‌نورین و متوترکسات در پیوند از غیرخویشاوند سازگار یا با یک ناسازگاری آللی تأیید کرده است [۱۷].

رژیم‌های پیشگیری از GVHD

تاکرولیموس + متوترکسات

پیشگیری استاندارد در پیوند از خواهر یا برادر سازگار یا غیرخویشاوند (بازوی کنترل BMT CTN ۱۷۰۳)

پیشگیری استاندارد در پیوند از خواهر یا برادر سازگار یا غیرخویشاوند (بازوی کنترل BMT CTN ۱۷۰۳)

دارودوزروشزمان تجویز
پیشگیری
تاکرولیموس۰٫۰۵ تا ۰٫۰۶ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز خوراکی یا ۰٫۰۲ تا ۰٫۰۳ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز وریدی؛ تنظیم با سطح خونی (پیشنهاد ۵ تا ۱۵ نانوگرم/میلی‌لیتر)خوراکی یا وریدیاز روز ‎-۳؛ کاهش تدریجی از روز ۹۰ در نبود GVHD فعال و قطع تا روز ۱۸۰
متوترکسات۱۵ میلی‌گرم/مترمربع در روز ۱، سپس ۱۰ میلی‌گرم/مترمربعوریدی (بولوس)روز ۱، سپس روزهای ۳، ۶ و ۱۱ پس از پیوند
طول هر دوره
برنامه پیوسته پس از پیوند
مدت درمان
تاکرولیموس حدود ۶ ماه؛ متوترکسات ۴ دوز

دوزها مطابق بازوی کنترل BMT CTN 1703 [۲، ۱۸]. دوز روز ۱ متوترکسات دست‌کم ۲۴ ساعت پس از تزریق سلول داده شود؛ کاهش دوز در افت پاکسازی کراتینین، سطح بالای دارو یا موکوزیت، و تجویز لکوورین طبق دستور مرکز مجاز است [۱۹]. سیکلوسپورین جایگزین است (در کارآزمایی ATG-F با هدف سطح پایه بیش از ۲۰۰ نانوگرم/میلی‌لیتر از روز ‎-۱ تا روز ۱۰۰) [۲۰]. با شروع پوساکونازول، دوز تاکرولیموس به حدود یک‌سوم و سیکلوسپورین به حدود سه‌چهارم کاهش یابد و سطح خونی پایش شود [۲۱].

سیکلوفسفامید پس از پیوند + تاکرولیموس + مایکوفنولات (PTCy/Tac/MMF)

پیوند خون محیطی پس از رژیم کم‌شدت از خواهر یا برادر سازگار یا غیرخویشاوند ۸/۸ یا ۷/۸ (BMT CTN ۱۷۰۳)؛ پایه پیشگیری در پیوند نیمه‌سازگار

پیوند خون محیطی پس از رژیم کم‌شدت از خواهر یا برادر سازگار یا غیرخویشاوند ۸/۸ یا ۷/۸ (BMT CTN ۱۷۰۳)؛ پایه پیشگیری در پیوند نیمه‌سازگار

دارودوزروشزمان تجویز
پیشگیری
سیکلوفسفامید۵۰ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (وزن ایده‌آل؛ اگر وزن واقعی کمتر است، وزن واقعی)وریدی، ۱ تا ۲ ساعتروز ۳ (۶۰ تا ۷۲ ساعت پس از شروع تزریق سلول) و روز ۴ پس از پیوند
مسنامجموع روزانه معادل ۸۰٪ دوز روزانه سیکلوفسفامید، در دوزهای منقسموریدی۳۰ دقیقه پیش و ۳، ۶ و ۸ ساعت پس از هر دوز سیکلوفسفامید
تاکرولیموس۰٫۰۵ تا ۰٫۰۶ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز خوراکی یا ۰٫۰۲ تا ۰٫۰۳ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز وریدی؛ سطح پیشنهادی ۵ تا ۱۵ نانوگرم/میلی‌لیترخوراکی یا وریدیاز روز ۵ پس از پیوند؛ کاهش تدریجی از روز ۹۰ و قطع تا روز ۱۸۰ در نبود GVHD فعال
مایکوفنولات موفتیل۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم سه بار در روز (وزن واقعی؛ حداکثر ۱ گرم سه بار در روز)خوراکی یا وریدیروزهای ۵ تا ۳۵ پس از پیوند
طول هر دوره
برنامه پیوسته پس از پیوند
مدت درمان
سیکلوفسفامید ۲ دوز؛ مایکوفنولات تا روز ۳۵؛ تاکرولیموس حدود ۶ ماه

این ترکیب نخست در پیوند نیمه‌سازگار به کار رفت و سپس در پیوند از اهداکننده سازگار آزموده شد [۲]. دوزها مطابق بازوی آزمایشی BMT CTN 1703 [۲، ۱۸] و دستور مسنا مطابق پروتکل BMT CTN 1301 [۱۹]. سطح تاکرولیموس در روز ۷ و سپس هفتگی سنجیده شود [۱۸]. بهبود نوتروفیل تا روز ۲۸ اندکی کمتر بود (۹۰٫۳٪ در برابر ۹۳٫۴٪) [۲].

ATG خرگوشی (تیموگلوبولین) همراه پیشگیری استاندارد

پیوند از اهداکننده غیرخویشاوند با رژیم میلوآبلیتیو یا کم‌شدتطول هر دوره: یک دوره ۳ دوزی

پیوند از اهداکننده غیرخویشاوند با رژیم میلوآبلیتیو یا کم‌شدت

دارودوزروشزمان تجویز
پیشگیری
ATG خرگوشی (تیموگلوبولین)مجموع ۴٫۵ میلی‌گرم/کیلوگرم: ۰٫۵، سپس ۲٫۰ و ۲٫۰ میلی‌گرم/کیلوگرموریدی۲ روز پیش از پیوند، ۱ روز پیش از پیوند و ۱ روز پس از پیوند
طول هر دوره
یک دوره ۳ دوزی
مدت درمان
همراه با پیشگیری استاندارد مرکز

دوز مطابق کارآزمایی فاز ۳ Walker و همکاران؛ فعال‌شدن EBV در گروه ATG بسیار شایع‌تر بود (۲۰ در برابر ۲ بیمار) و نویسندگان پایش آینده‌نگر EBV و در صورت نیاز ریتوکسیمب را توصیه کردند [۱۵].

ATG-F (گلوبولین ضدلنفوسیت خرگوشی) + سیکلوسپورین + متوترکسات

پیوند از غیرخویشاوند سازگار پس از رژیم میلوآبلیتیو (کارآزمایی Finke)

پیوند از غیرخویشاوند سازگار پس از رژیم میلوآبلیتیو (کارآزمایی Finke)

دارودوزروشزمان تجویز
پیشگیری
ATG-F۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (مجموع ۶۰ میلی‌گرم/کیلوگرم)وریدی، رقیق در ۵۰۰ میلی‌لیتر سالین با انفوزیون آهستهروزهای ‎-۳، ‎-۲ و ‎-۱
سیکلوسپورینتنظیم برای سطح پایه بیش از ۲۰۰ نانوگرم/میلی‌لیتروریدی یا خوراکیروز ‎-۱ تا روز ۱۰۰
متوترکسات۱۵ میلی‌گرم/مترمربع در روز ۱، سپس ۱۰ میلی‌گرم/مترمربعوریدیروزهای ۱، ۳، ۶ و ۱۱ پس از پیوند
طول هر دوره
برنامه پیوسته پس از پیوند
مدت درمان
سیکلوسپورین تا روز ۱۰۰ (سپس طبق وضعیت GVHD)

دوزها مطابق ثبت پروتکل کارآزمایی Finke در ClinicalTrials.gov [۱۳، ۲۰]. در پیوند خون محیطی از خواهر یا برادر سازگار پس از رژیم میلوآبلیتیو (کارآزمایی Kröger)، ATG-F با دوز ۱۰ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در روزهای ‎-۳، ‎-۲ و ‎-۱ به کار رفت [۱۴، ۲۲].

آباتاسپت همراه مهارکننده کلسی‌نورین + متوترکسات

پیوند از غیرخویشاوند سازگار یا با یک ناسازگاری آللی؛ بزرگسالان و کودکان ۲ سال و بزرگ‌تر (برچسب FDA)طول هر دوره: ۴ دوز

پیوند از غیرخویشاوند سازگار یا با یک ناسازگاری آللی؛ بزرگسالان و کودکان ۲ سال و بزرگ‌تر (برچسب FDA)

دارودوزروشزمان تجویز
پیشگیری
آباتاسپت۱۰ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۱۰۰۰ میلی‌گرم) در بیماران ۶ سال و بزرگ‌تروریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه‌ایروز ‎-۱ و روزهای ۵، ۱۴ و ۲۸ پس از پیوند
طول هر دوره
۴ دوز
مدت درمان
تا روز ۲۸ همراه پیشگیری پایه

دوز مطابق برچسب FDA؛ پیش از نخستین دوز، پیشگیری ضدویروسی برای فعال‌شدن مجدد EBV آغاز و تا ۶ ماه پس از پیوند ادامه یابد و پیشگیری از CMV نیز در نظر گرفته شود [۱۷]. شواهد: کارآزمایی ABA2 [۱۶].

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

GVHD حاد: درجه‌بندی با معیار MAGIC

مرحله‌بندی ارگان‌های هدف در GVHD حاد (کنسرسیوم بین‌المللی GVHD حاد مونت سینای، MAGIC) [۲۳]
مرحلهپوست (فقط اریتم فعال)کبد (بیلی‌روبین تام، میلی‌گرم/دسی‌لیتر)گوارش فوقانیگوارش تحتانی (بزرگسال؛ مدفوع روزانه)
۰بدون راش فعال GVHDکمتر از ۲بدون تهوع، استفراغ یا بی‌اشتهایی یا به‌صورت متناوبکمتر از ۵۰۰ میلی‌لیتر یا کمتر از ۳ نوبت
۱راش ماکولوپاپولر کمتر از ۲۵٪ سطح بدن۲ تا ۳تهوع، استفراغ یا بی‌اشتهایی پایدار۵۰۰ تا ۹۹۹ میلی‌لیتر یا ۳ تا ۴ نوبت
۲راش ماکولوپاپولر ۲۵ تا ۵۰٪ سطح بدن۳٫۱ تا ۶—۱۰۰۰ تا ۱۵۰۰ میلی‌لیتر یا ۵ تا ۷ نوبت
۳راش ماکولوپاپولر بیش از ۵۰٪ سطح بدن۶٫۱ تا ۱۵—بیش از ۱۵۰۰ میلی‌لیتر یا بیش از ۷ نوبت
۴اریترودرمی منتشر (بیش از ۵۰٪) همراه تاول و پوسته‌ریزی بیش از ۵٪ سطح بدنبیش از ۱۵—درد شدید شکم با یا بدون ایلئوس، یا مدفوع آشکارا خونی صرف‌نظر از حجم

درجه کلی بر اساس شدیدترین درگیری: درجه I = مرحله ۱ تا ۲ پوست بدون درگیری کبد و گوارش؛ درجه II = مرحله ۳ پوست و/یا مرحله ۱ کبد، گوارش فوقانی یا گوارش تحتانی؛ درجه III = مرحله ۲ تا ۳ کبد و/یا گوارش تحتانی با پوست ۰ تا ۳ و/یا گوارش فوقانی ۰ تا ۱؛ درجه IV = مرحله ۴ پوست، کبد یا گوارش تحتانی با گوارش فوقانی ۰ تا ۱. مرحله کبد فقط با بیلی‌روبین تام تعیین می‌شود و GVHD حاد تشخیصی بالینی است که با بیوپسی غیرتشخیصی رد نمی‌شود [۲۳].

درمان GVHD حاد

الگوریتم درمان GVHD حاد

  1. ۱

    تشخیص و مرحله‌بندی

    تشخیص با ارزیابی بالینی، آزمایشگاهی و بیوپسی ارگان‌های هدف انجام می‌شود [۱]؛ مرحله هر ارگان بر اساس اندازه‌گیری کمی علائم (درصد سطح بدن، بیلی‌روبین تام، حجم مدفوع) ثبت شود [۲۳].

  2. ۲

    درمان سیستمیک خط اول (درجه II تا IV)

    متیل‌پردنیزولون ۲ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا پردنیزون ۲ تا ۲٫۵ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز؛ دوز بالاتر سودی نداشته و در درجه II، دوز ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم بدتر نبوده است. GVHD دستگاه گوارش فوقانی به دوز ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم و درمان استروئیدی موضعی پاسخ می‌دهد [۴].

  3. ۳

    ارزیابی پاسخ و تعریف مقاومت

    مقاوم به استروئید: پیشرفت در هر ارگان طی ۳ تا ۵ روز با دست‌کم ۲ میلی‌گرم/کیلوگرم پردنیزون، عدم بهبود طی ۵ تا ۷ روز، یا پاسخ ناکامل پس از بیش از ۲۸ روز درمان. وابسته به استروئید: ناتوانی در کاهش پردنیزون به زیر ۲ میلی‌گرم/کیلوگرم یا عود هنگام کاهش [۲۴].

  4. ۴

    خط دوم: روکسولیتینیب

    EBMT 2024 روکسولیتینیب را استاندارد GVHD حاد مقاوم به استروئید می‌داند [۳]. در REACH2 (۳۰۹ بیمار ۱۲ سال و بزرگ‌تر)، روکسولیتینیب ۱۰ میلی‌گرم دو بار در روز در مقایسه با انتخاب پژوهشگر از ۹ درمان رایج، پاسخ کلی روز ۲۸ را ۶۲٪ در برابر ۳۹٪ و پاسخ پایدار روز ۵۶ را ۴۰٪ در برابر ۲۲٪ کرد و میانه بقای بدون شکست ۵٫۰ در برابر ۱٫۰ ماه بود؛ بقای کلی تفاوت معنادار نداشت (۱۱٫۱ در برابر ۶٫۵ ماه؛ نسبت خطر ۰٫۸۳) [۵]. استروئید پس از شروع داروی خط دوم ادامه و با بهبود کاهش می‌یابد [۴].

  5. ۵

    کاهش تدریجی استروئید

    با بهبود عمده تظاهرات، کاهش آغاز شود؛ کاهش بیش از حد سریع خطر عود GVHD و کاهش بیش از حد کند خطر عوارض استروئید را افزایش می‌دهد و نرخ بهینه تعریف نشده است [۴].

رژیم‌های درمان GVHD حاد

متیل‌پردنیزولون (خط اول)

GVHD حاد درجه II تا IV؛ GVHD گوارش فوقانی با دوز کمترطول هر دوره: پیوسته

GVHD حاد درجه II تا IV؛ GVHD گوارش فوقانی با دوز کمتر

دارودوزروشزمان تجویز
درمان اولیه
متیل‌پردنیزولون۲ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (یا پردنیزون ۲ تا ۲٫۵ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز)؛ GVHD گوارش فوقانی: ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم در روزوریدی یا خوراکیروزانه تا پاسخ، سپس کاهش تدریجی
طول هر دوره
پیوسته
مدت درمان
بر اساس پاسخ؛ آغاز کاهش با بهبود عمده

مطابق توصیه‌های ASBMT؛ دوزهای بالاتر (مانند ۱۰ میلی‌گرم/کیلوگرم) سودی نداشته‌اند [۴]. در کارآزمایی تصادفی Ruutu، اورسودئوکسی‌کولیک اسید ۱۲ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز از روز پیش از آماده‌سازی تا روز ۹۰، بروز GVHD حاد درجه III تا IV را کاهش داد (۵ از ۱۲۳ در برابر ۱۷ از ۱۱۹) [۲۵].

روکسولیتینیب (GVHD حاد مقاوم به استروئید)

GVHD حاد مقاوم به استروئید در بزرگسالان و کودکان ۱۲ سال و بزرگ‌تر (برچسب FDA)طول هر دوره: پیوسته

GVHD حاد مقاوم به استروئید در بزرگسالان و کودکان ۱۲ سال و بزرگ‌تر (برچسب FDA)

دارودوزروشزمان تجویز
درمان
روکسولیتینیب۵ میلی‌گرم دو بار در روز؛ پس از دست‌کم ۳ روز، اگر نوتروفیل و پلاکت ۵۰٪ یا بیشتر افت نکرده باشند، افزایش به ۱۰ میلی‌گرم دو بار در روزخوراکیپیوسته
طول هر دوره
پیوسته
مدت درمان
پس از ۶ ماه در بیمار پاسخ‌دهنده که استروئید درمانی را قطع کرده، هر ۸ هفته یک سطح دوز کاهش یابد

دوز مطابق برچسب FDA (Jakafi)؛ در REACH2 دوز ۱۰ میلی‌گرم دو بار در روز به کار رفت [۵، ۲۶]. پیش از شروع و هر ۲ تا ۴ هفته تا تثبیت دوز، شمارش خون و بیلی‌روبین پایش شود. ترومبوسیتوپنی مهم: یک سطح کاهش دوز؛ نوتروفیل کمتر از ۱ × ۱۰⁹/L مرتبط با دارو: قطع تا ۱۴ روز و ادامه با یک سطح کمتر. با فلوکونازول حداکثر ۲۰۰ میلی‌گرم، دوز شروع ۵ میلی‌گرم یک بار در روز؛ از فلوکونازول بیش از ۲۰۰ میلی‌گرم پرهیز شود [۲۶]. شایع‌ترین عوارض تا روز ۲۸ در REACH2: ترومبوسیتوپنی (۳۳٪ در برابر ۱۸٪)، کم‌خونی و عفونت CMV (۲۶٪ در برابر ۲۱٪) [۵].

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

GVHD مزمن: تشخیص و شدت (NIH ۲۰۱۴)

یافته‌های تشخیصی و متمایزکننده GVHD مزمن بر اساس اجماع NIH 2014 [۲۷]
ارگانیافته تشخیصی (به‌تنهایی کافی)یافته متمایزکننده (نیازمند تأیید)
پوستپوئی‌کیلودرمی؛ تغییرات شبه‌لیکن پلان؛ تغییرات اسکلروتیک؛ شبه‌مورفه‌آ؛ شبه‌لیکن اسکلروزدپیگمانتاسیون؛ ضایعات پاپولواسکواموس
ناخن—دیستروفی؛ شیار طولی، شکاف یا شکنندگی؛ اونیکولیز؛ پتریژیوم ناخن؛ از دست رفتن ناخن (معمولاً قرینه)
مو و پوست سر—آلوپسی جدید اسکاردار یا غیراسکاردار پس از بهبود از شیمی‌درمانی؛ ریزش موی بدن؛ پوسته‌ریزی
دهانتغییرات شبه‌لیکن پلانخشکی دهان؛ موکوسل؛ آتروفی مخاط؛ زخم؛ غشای کاذب
چشم—خشکی، احساس شن یا درد چشم با شروع جدید؛ کونژنکتیویت اسکاری؛ کراتوکونژنکتیویت سیکا؛ کراتوپاتی نقطه‌ای به‌هم‌پیوسته
دستگاه تناسلیشبه‌لیکن پلان یا شبه‌لیکن اسکلروز؛ زنان: اسکار واژن یا چسبندگی کلیتوریس و لابیا؛ مردان: فیموز یا اسکار و تنگی مجرااروزیون؛ شقاق؛ زخم
دستگاه گوارشپرده (web) مری؛ تنگی یک‌سوم فوقانی تا میانی مری—
کبد—— (افزایش بیلی‌روبین، آلکالن فسفاتاز یا ALT بیش از ۲ برابر حد بالا یافته مشترک GVHD حاد و مزمن است)
ریهبرونشیولیت ابلیتران با بیوپسی ریه؛ سندرم برونشیولیت ابلیتران (BOS)به دام افتادن هوا و برونشکتازی در CT قفسه سینه
عضله، فاسیا و مفصلفاسیئیت؛ سفتی یا جمع‌شدگی مفصل ناشی از فاسیئیت یا اسکلروزمیوزیت یا پلی‌میوزیت (نیازمند بیوپسی)

تشخیص نیازمند دست‌کم یک یافته تشخیصی، یا یک یافته متمایزکننده همراه بیوپسی، آزمایش، ارزیابی تخصصی یا تصویربرداری تأییدکننده در همان ارگان یا ارگان دیگر است؛ عفونت، اثر دارو، بدخیمی و علل دیگر باید رد شوند. BOS فقط در صورت وجود یک یافته متمایزکننده در ارگان دیگر برای GVHD مزمن ریه تشخیصی است: FEV1/VC کمتر از ۰٫۷، FEV1 کمتر از ۷۵٪ پیش‌بینی‌شده با افت دست‌کم ۱۰٪ در کمتر از ۲ سال، نبود عفونت و شواهد به دام افتادن هوا در CT بازدمی یا آزمون عملکرد ریه [۲۷].

شدت کلی GVHD مزمن (NIH ۲۰۱۴) [۲۷]
شدتتعریف
خفیفدرگیری ۱ یا ۲ ارگان با حداکثر نمره ۱ و نمره ریه صفر
متوسطدرگیری ۳ ارگان یا بیشتر با حداکثر نمره ۱، یا دست‌کم یک ارگان (غیر از ریه) با نمره ۲، یا نمره ریه ۱
شدیددست‌کم یک ارگان با نمره ۳، یا نمره ریه ۲ یا ۳

هشت ارگان در امتیازدهی وارد می‌شوند: پوست، دهان، چشم، دستگاه گوارش، کبد، ریه، مفصل و فاسیا، و دستگاه تناسلی. در ریه برای شدت کلی از FEV1 استفاده می‌شود. GVHD خفیف علامت‌دار اغلب با درمان موضعی کنترل می‌شود؛ در درگیری ۳ ارگان یا بیشتر یا نمره ۲ یا بیشتر در هر ارگان، درمان سیستمیک باید در نظر گرفته شود [۲۷].

درمان GVHD مزمن و مراقبت حمایتی

خط اول: پردنیزون ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز با کاهش تدریجی طولانی؛ در کارآزمایی تصادفی Koc، افزودن سیکلوسپورین مرگ ناشی از پیوند را کاهش نداد (۱۷٪ در برابر ۱۳٪ در ۵ سال) ولی نکروز آواسکولار را کمتر کرد (۱۳٪ در برابر ۲۲٪) [۲۸].

تعریف مقاومت: پیشرفت با پردنیزون دست‌کم ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز طی ۱ تا ۲ هفته، یا بیماری پایدار با دست‌کم ۰٫۵ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز طی ۱ تا ۲ ماه؛ وابستگی یعنی ناتوانی در کاهش پردنیزون به زیر ۰٫۲۵ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در دست‌کم دو تلاش با فاصله ۸ هفته [۲۴].

درمان مقاوم یا وابسته به استروئید: در REACH3 (۳۲۹ بیمار با GVHD مزمن متوسط یا شدید)، روکسولیتینیب ۱۰ میلی‌گرم دو بار در روز در مقایسه با انتخاب پژوهشگر از ۱۰ درمان رایج، پاسخ کلی هفته ۲۴ را ۴۹٫۷٪ در برابر ۲۵٫۶٪، میانه بقای بدون شکست را بیش از ۱۸٫۶ در برابر ۵٫۷ ماه و پاسخ علامتی را ۲۴٫۲٪ در برابر ۱۱٫۰٪ کرد [۶]؛ EBMT 2024 آن را استاندارد جدید و بلوموسودیل را گزینه افزوده می‌داند [۳]. در خطوط بعدی: ایبروتینیب در مطالعه چندمرکزی باز (۴۲ بیمار پس از شکست ۱ تا ۳ درمان) بهترین پاسخ کلی ۶۷٪ داشت و ۷۱٪ پاسخ‌دهندگان دست‌کم ۲۰ هفته پاسخ پایدار داشتند [۷]؛ بلوموسودیل (مهارکننده ROCK2) در ROCKstar پس از ۲ تا ۵ خط درمان، بهترین پاسخ کلی ۷۴٪ با ۲۰۰ میلی‌گرم روزانه و ۷۷٪ با ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز داشت [۸]؛ و آکساتیلیماب (آنتی‌بادی ضد CSF1R) در AGAVE-201 با ۰٫۳ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۲ هفته پاسخ کلی ۷۴٪ داشت و قطع درمان به دلیل عوارض در این دوز ۶٪ بود [۹].

رژیم‌های درمان GVHD مزمن

پردنیزون ± سیکلوسپورین (خط اول)

GVHD مزمن نیازمند درمان سیستمیک (درگیری ۳ ارگان یا بیشتر یا نمره ۲ یا بیشتر در یک ارگان)طول هر دوره: پیوسته

GVHD مزمن نیازمند درمان سیستمیک (درگیری ۳ ارگان یا بیشتر یا نمره ۲ یا بیشتر در یک ارگان)

دارودوزروشزمان تجویز
درمان اولیه
پردنیزون۱ میلی‌گرم/کیلوگرم در روزخوراکیروزانه، سپس کاهش تدریجی طولانی
درمان اولیه (اختیاری)
سیکلوسپورین۶ میلی‌گرم/کیلوگرم دو بار در روز، یک روز در میانخوراکییک روز در میان
طول هر دوره
پیوسته
مدت درمان
ماه‌ها؛ بر اساس پاسخ

دوزها مطابق کارآزمایی تصادفی Koc (بیماران با پلاکت بیش از ۱۰۰ هزار در میکرولیتر) [۲۸]؛ اندیکاسیون درمان سیستمیک بر اساس NIH 2014 [۲۷].

روکسولیتینیب

GVHD مزمن پس از شکست ۱ یا ۲ خط درمان سیستمیک؛ بزرگسالان و کودکان ۱۲ سال و بزرگ‌تر (برچسب FDA)طول هر دوره: پیوسته

GVHD مزمن پس از شکست ۱ یا ۲ خط درمان سیستمیک؛ بزرگسالان و کودکان ۱۲ سال و بزرگ‌تر (برچسب FDA)

دارودوزروشزمان تجویز
درمان
روکسولیتینیب۱۰ میلی‌گرم دو بار در روزخوراکیپیوسته
طول هر دوره
پیوسته
مدت درمان
پس از ۶ ماه در پاسخ‌دهنده بدون استروئید درمانی، کاهش یک سطح دوز هر ۸ هفته

دوز مطابق برچسب FDA؛ با فلوکونازول حداکثر ۲۰۰ میلی‌گرم: ۵ میلی‌گرم دو بار در روز و پرهیز از فلوکونازول بیش از ۲۰۰ میلی‌گرم. پلاکت کمتر از ۲۰ × ۱۰⁹/L یا نوتروفیل کمتر از ۰٫۷۵ × ۱۰⁹/L: یک سطح کاهش؛ نوتروفیل کمتر از ۰٫۵ × ۱۰⁹/L: قطع تا ۱۴ روز [۲۶]. در REACH3 عوارض درجه ۳ یا بالاتر شایع: ترومبوسیتوپنی (۱۵٫۲٪ در برابر ۱۰٫۱٪) و کم‌خونی (۱۲٫۷٪ در برابر ۷٫۶٪)؛ عفونت CMV مشابه بود [۶].

ایبروتینیب

GVHD مزمن پس از شکست یک خط درمان سیستمیک یا بیشتر؛ ۱۲ سال و بزرگ‌تر (برچسب FDA)طول هر دوره: پیوسته

GVHD مزمن پس از شکست یک خط درمان سیستمیک یا بیشتر؛ ۱۲ سال و بزرگ‌تر (برچسب FDA)

دارودوزروشزمان تجویز
درمان
ایبروتینیب۴۲۰ میلی‌گرم یک بار در روزخوراکیپیوسته تا پیشرفت GVHD، عود بدخیمی یا سمیت غیرقابل‌قبول
طول هر دوره
پیوسته
مدت درمان
تا زمانی که درمان GVHD لازم باشد

دوز مطابق برچسب FDA. همراه وریکونازول ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز یا سوسپانسیون پوساکونازول تا ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز: ۲۸۰ میلی‌گرم روزانه؛ همراه قرص پیوسته‌رهش پوساکونازول ۳۰۰ میلی‌گرم روزانه، پوساکونازول وریدی ۳۰۰ میلی‌گرم یا سوسپانسیون ۲۰۰ میلی‌گرم سه بار در روز: ۱۴۰ میلی‌گرم روزانه؛ از سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A پرهیز شود [۲۹]. شواهد: مطالعه Miklos و همکاران [۷].

بلوموسودیل

GVHD مزمن پس از شکست دست‌کم دو خط درمان سیستمیک؛ ۱۲ سال و بزرگ‌تر (برچسب FDA)طول هر دوره: پیوسته

GVHD مزمن پس از شکست دست‌کم دو خط درمان سیستمیک؛ ۱۲ سال و بزرگ‌تر (برچسب FDA)

دارودوزروشزمان تجویز
درمان
بلوموسودیل۲۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز با غذاخوراکیپیوسته
طول هر دوره
پیوسته
مدت درمان
تا پیشرفت GVHD نیازمند درمان سیستمیک جدید

دوز مطابق برچسب FDA؛ همراه مهارکننده پمپ پروتون یا القاکننده قوی CYP3A دوز به ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز افزایش یابد؛ بیلی‌روبین و ترانس‌آمینازها دست‌کم ماهانه پایش شوند [۳۰]. شواهد: ROCKstar [۸].

آکساتیلیماب

GVHD مزمن پس از شکست دست‌کم دو خط درمان سیستمیک؛ وزن ۴۰ کیلوگرم یا بیشتر (برچسب FDA)طول هر دوره: هر ۲ هفته

GVHD مزمن پس از شکست دست‌کم دو خط درمان سیستمیک؛ وزن ۴۰ کیلوگرم یا بیشتر (برچسب FDA)

دارودوزروشزمان تجویز
درمان
آکساتیلیماب۰٫۳ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۳۵ میلی‌گرم)وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ایهر ۲ هفته
طول هر دوره
هر ۲ هفته
مدت درمان
تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

دوز مطابق برچسب FDA؛ AST، ALT، آلکالن فسفاتاز، CPK، آمیلاز و لیپاز پیش از شروع، هر ۲ هفته در ماه اول و سپس هر ۱ تا ۲ ماه پایش شوند؛ واکنش انفوزیون در ۱۸٪ رخ داد [۳۱]. شواهد: AGAVE-201 [۹].

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

مراقبت حمایتی در GVHD مزمن (NIH ۲۰۱۴)

پیشگیری از عفونت

پیشگیری از پنوموسیستیس در تمام مدت درمان سرکوب‌کننده ایمنی (انتخاب اول کوتریموکسازول)، پیشگیری از باکتری‌های کپسول‌دار در تمام مدت درمان سیستمیک، و در بیماران پرخطر از نظر عفونت کپک (مانند پردنیزون بیش از ۰٫۵ تا ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز)، پیشگیری اولیه با پوساکونازول یا وریکونازول در بسیاری از مراکز [۳۲]؛ پوساکونازول در کارآزمایی تصادفی آسپرژیلوز مهاجم را در مقایسه با فلوکونازول کاهش داد (۲٫۳٪ در برابر ۷٫۰٪) [۳۳].

ایمونوگلوبولین و واکسن

IVIG همگانی پس از پیوند سودی ندارد؛ در عفونت‌های مکرر سینوسی-ریوی با IgG کمتر از ۴۰۰ میلی‌گرم/دسی‌لیتر قابل بررسی است. واکسن‌های کونژوگه از ۳ تا ۶ ماه پس از پیوند توصیه می‌شوند [۳۲].

هرپس زوستر

۳۰ تا ۶۰٪ بیماران در سال اول پس از قطع پیشگیری پس از پیوند دچار زونا می‌شوند؛ برخی متخصصان در نقص ایمنی شدید و طولانی، پیشگیری ضدویروسی درازمدت به کار می‌برند [۳۲].

سلامت استخوان

کلسیم و ویتامین D پایه و دست‌کم سالانه سنجیده شوند؛ اگر استروئید بیش از ۳ ماه ادامه می‌یابد، سنجش تراکم استخوان و درمان ضدجذب (با ارزیابی دندانی پیش از آن) در نظر گرفته شود [۳۲].

درمان موضعی

در دهان، چشم و دستگاه تناسلی، درمان موضعی فعال به‌تنهایی ممکن است کافی باشد، زیرا پاسخ این ارگان‌ها به درمان سیستمیک ممکن است ناکافی باشد [۲۷].

نکات کاربردی و امتحانی

نکات کاربردی و امتحانی
  • MAGIC: مرحله کبد فقط با بیلی‌روبین تام و گوارش تحتانی با حجم مدفوع تعیین می‌شود؛ درگیری مرحله ۲ تا ۳ کبد یا گوارش تحتانی یعنی درجه III [۲۳].
  • مقاومت به استروئید در GVHD حاد: پیشرفت طی ۳ تا ۵ روز یا عدم بهبود طی ۵ تا ۷ روز با دست‌کم ۲ میلی‌گرم/کیلوگرم [۲۴].
  • روکسولیتینیب: شروع ۵ میلی‌گرم دو بار در روز در GVHD حاد و ۱۰ میلی‌گرم دو بار در روز در GVHD مزمن؛ با فلوکونازول تا ۲۰۰ میلی‌گرم، به ترتیب ۵ میلی‌گرم یک بار و ۵ میلی‌گرم دو بار در روز [۲۶].
  • PTCy: سیکلوفسفامید ۵۰ میلی‌گرم/کیلوگرم در روزهای ۳ و ۴؛ تاکرولیموس و مایکوفنولات از روز ۵ [۱۸].
  • پوساکونازول و مهارکننده‌های کلسی‌نورین: دوز تاکرولیموس به حدود یک‌سوم و سیکلوسپورین به حدود سه‌چهارم کاهش یابد؛ مصرف هم‌زمان با سیرولیموس منع دارد [۲۱].
  • ATG: GVHD مزمن را کاهش می‌دهد (۳۲٫۲٪ در برابر ۶۸٫۷٪ در پیوند خواهر یا برادر سازگار) ولی فعال‌شدن EBV را افزایش می‌دهد [۱۴، ۱۵].
  • آباتاسپت: پیشگیری از EBV پیش از نخستین دوز تا ۶ ماه پس از پیوند [۱۷].
  • NIH 2014: تغییرات شبه‌لیکن پلان دهان به‌تنهایی برای تشخیص GVHD مزمن کافی است، اما خشکی چشم یا دهان فقط یافته متمایزکننده است [۲۷].

خودآزمایی: پرسش‌ها و پاسخ‌ها

بیمار ۲۱ روز پس از پیوند، راش ماکولوپاپولر روی ۴۰٪ سطح بدن، بیلی‌روبین تام ۲٫۵ میلی‌گرم/دسی‌لیتر و اسهال ۸۰۰ میلی‌لیتر در روز دارد. مرحله ارگان‌ها و درجه کلی چیست؟

پوست مرحله ۲، کبد مرحله ۱ و گوارش تحتانی مرحله ۱؛ درجه کلی II، زیرا درجه III نیازمند مرحله ۲ تا ۳ کبد یا گوارش تحتانی است [۲۳].

پس از ۵ روز متیل‌پردنیزولون ۲ میلی‌گرم/کیلوگرم، اسهال بیمار بدتر شده است. تعریف وضعیت و اقدام بعدی چیست؟

این GVHD حاد مقاوم به استروئید است (پیشرفت طی ۳ تا ۵ روز) [۲۴]. روکسولیتینیب درمان استاندارد خط دوم است [۳، ۵] و استروئید ادامه و با بهبود کاهش می‌یابد [۴].

کدام بیماران بر پایه BMT CTN 1703 کاندید PTCy به جای تاکرولیموس + متوترکسات هستند؟

بزرگسالان دریافت‌کننده پیوند خون محیطی پس از رژیم کم‌شدت از خواهر یا برادر سازگار یا غیرخویشاوند ۸/۸ یا ۷/۸؛ در این گروه بقای بدون GVHD و بدون عود یک‌ساله با PTCy/Tac/MMF ۵۲٫۷٪ در برابر ۳۴٫۹٪ بود [۲]. در پیوند خون محیطی از غیرخویشاوند، EBMT هم ATG خرگوشی و هم PTCy را استاندارد می‌داند [۳].

بیمار ۸ ماه پس از پیوند، تغییرات شبه‌لیکن پلان در مخاط دهان و خشکی چشم با شروع جدید دارد. آیا تشخیص GVHD مزمن قطعی است؟

بله؛ تغییرات شبه‌لیکن پلان دهان یافته «تشخیصی» است و به‌تنهایی کافی است، در حالی که خشکی چشم یافته «متمایزکننده» است. پس از تشخیص، هر ارگان نمره‌دهی و شدت کلی (خفیف، متوسط یا شدید) تعیین می‌شود [۲۷].

بیمار با GVHD مزمن وابسته به استروئید، فلوکونازول ۴۰۰ میلی‌گرم روزانه مصرف می‌کند. روکسولیتینیب را چگونه شروع می‌کنید؟

طبق برچسب، از فلوکونازول بیش از ۲۰۰ میلی‌گرم روزانه همراه روکسولیتینیب باید پرهیز کرد؛ اگر دوز فلوکونازول به حداکثر ۲۰۰ میلی‌گرم کاهش یابد، دوز شروع در GVHD مزمن ۵ میلی‌گرم دو بار در روز است (در غیر این صورت ۱۰ میلی‌گرم دو بار در روز) [۲۶].

بیمار با GVHD مزمن تحت ایبروتینیب، به دلیل نیاز به پیشگیری ضدکپک قرص پیوسته‌رهش پوساکونازول ۳۰۰ میلی‌گرم روزانه می‌گیرد. دوز ایبروتینیب چقدر است؟

۱۴۰ میلی‌گرم یک بار در روز (به جای ۴۲۰ میلی‌گرم) [۲۹].

منابع علمی

۳۳ منبع
نمایش همه منابعبستن فهرست منابع

شماره‌های داخل متن، مانند [۱]، به این منابع اشاره دارند. منابعی که دکمه «خلاصه و ترجمه فارسی» دارند، در کتابخانه شواهد علمی خلاصه و ترجمه شده‌اند.

  1. ۱
    Acute Graft-versus-Host Disease — Biologic Process, Prevention, and TherapyZeiser R, Blazar BR · N Engl J Med · 2017;377:2167-2179
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  2. ۲
    Post-Transplantation Cyclophosphamide-Based Graft-versus-Host Disease ProphylaxisBolaños-Meade J, Hamadani M, Wu J, Al Malki MM, Martens MJ, Runaas L, et al · N Engl J Med · 2023;388:2338-2348
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶ ۷ ۸
  3. ۳
    Prophylaxis and management of graft-versus-host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensus recommendations of the European Society for Blood and Marrow TransplantationPenack O, Marchetti M, Aljurf M, Arat M, Bonifazi F, Duarte RF, et al · Lancet Haematol · 2024;11:e147-e159
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶
  4. ۴
    First- and Second-Line Systemic Treatment of Acute Graft-versus-Host Disease: Recommendations of the American Society of Blood and Marrow TransplantationMartin PJ, Rizzo JD, Wingard JR, Ballen K, Curtin PT, Cutler C, et al · Biol Blood Marrow Transplant · 2012;18:1150-1163
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶
  5. ۵
    Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host DiseaseZeiser R, von Bubnoff N, Butler J, Mohty M, Niederwieser D, Or R, et al · N Engl J Med · 2020;382:1800-1810
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵
  6. ۶
    Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Chronic Graft-versus-Host DiseaseZeiser R, Polverelli N, Ram R, Hashmi SK, Chakraverty R, Middeke JM, et al · N Engl J Med · 2021;385:228-238
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  7. ۷
    Ibrutinib for chronic graft-versus-host disease after failure of prior therapyMiklos D, Cutler CS, Arora M, Waller EK, Jagasia M, Pusic I, et al · Blood · 2017;130:2243-2250
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  8. ۸
    Belumosudil for chronic graft-versus-host disease after 2 or more prior lines of therapy: the ROCKstar StudyCutler C, Lee SJ, Arai S, Rotta M, Zoghi B, Lazaryan A, et al · Blood · 2021;138:2278-2289
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  9. ۹
    Axatilimab in Recurrent or Refractory Chronic Graft-versus-Host DiseaseWolff D, Cutler C, Lee SJ, Pusic I, Bittencourt H, White J, et al · N Engl J Med · 2024;391:1002-1014
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  10. ۱۰
    How we treat chronic graft-versus-host diseaseFlowers MED, Martin PJ · Blood · 2015;125:606-615
    DOIPubMed بازگشت به متن
  11. ۱۱
    Methotrexate and Cyclosporine Compared with Cyclosporine Alone for Prophylaxis of Acute Graft versus Host Disease after Marrow Transplantation for LeukemiaStorb R, Deeg HJ, Whitehead J, Appelbaum F, Beatty P, Bensinger W, et al · N Engl J Med · 1986;314:729-735
    DOIPubMed بازگشت به متن
  12. ۱۲
    HLA-Haploidentical Bone Marrow Transplantation for Hematologic Malignancies Using Nonmyeloablative Conditioning and High-Dose, Posttransplantation CyclophosphamideLuznik L, O'Donnell PV, Symons HJ, Chen AR, Leffell MS, Zahurak M, et al · Biol Blood Marrow Transplant · 2008;14:641-650
    DOIPubMed بازگشت به متن
  13. ۱۳
    Standard graft-versus-host disease prophylaxis with or without anti-T-cell globulin in haematopoietic cell transplantation from matched unrelated donors: a randomised, open-label, multicentre phase 3 trialFinke J, Bethge WA, Schmoor C, Ottinger HD, Stelljes M, Zander AR, et al · Lancet Oncol · 2009;10:855-864
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  14. ۱۴
    Antilymphocyte Globulin for Prevention of Chronic Graft-versus-Host DiseaseKröger N, Solano C, Wolschke C, Bandini G, Patriarca F, Pini M, et al · N Engl J Med · 2016;374:43-53
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  15. ۱۵
    Pretreatment with anti-thymocyte globulin versus no anti-thymocyte globulin in patients with haematological malignancies undergoing haemopoietic cell transplantation from unrelated donors: a randomised, controlled, open-label, phase 3, multicentre trialWalker I, Panzarella T, Couban S, Couture F, Devins G, Elemary M, et al · Lancet Oncol · 2016;17:164-173
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  16. ۱۶
    Phase II Trial of Costimulation Blockade With Abatacept for Prevention of Acute GVHDWatkins B, Qayed M, McCracken C, Bratrude B, Betz K, Suessmuth Y, et al · J Clin Oncol · 2021;39:1865-1877
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  17. ۱۷
    ORENCIA (abatacept) — prescribing informationU.S. Food and Drug Administration / DailyMed · DailyMed · 2025
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  18. ۱۸
    TAC/MTX vs. TAC/MMF/PTCY for Prevention of Graft-versus-Host Disease (BMT CTN 1703/1801) — NCT03959241ClinicalTrials.gov · ClinicalTrials.gov · 2019
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  19. ۱۹
    Calcineurin Inhibitor-Free Interventions for Prevention of Graft-versus-Host Disease (BMT CTN 1301) — NCT02345850ClinicalTrials.gov · ClinicalTrials.gov · 2015
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲
  20. ۲۰
    Acute Graft-Versus-Host Disease (aGvHD) Prophylaxis With ATG-Fresenius in Matched Unrelated Donor Stem Cell Transplantation — NCT00655343ClinicalTrials.gov · ClinicalTrials.gov · 2008
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲
  21. ۲۱
    NOXAFIL (posaconazole) — prescribing informationU.S. Food and Drug Administration / DailyMed · DailyMed · 2026
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲
  22. ۲۲
    Chronic Graft-versus-host Disease (cGvHD) Prophylaxis With or Without ATG Prior to Stem Cell Transplantation From HLA-identical Siblings in Patients With Acute Leukemia — NCT00678275ClinicalTrials.gov · ClinicalTrials.gov · 2008
    منبع بازگشت به متن
  23. ۲۳
    International, Multicenter Standardization of Acute Graft-versus-Host Disease Clinical Data Collection: A Report from the Mount Sinai Acute GVHD International ConsortiumHarris AC, Young R, Devine S, Hogan WJ, Ayuk F, Bunworasate U, et al · Biol Blood Marrow Transplant · 2016;22:4-10
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵
  24. ۲۴
    EBMT−NIH−CIBMTR Task Force position statement on standardized terminology & guidance for graft-versus-host disease assessmentSchoemans HM, Lee SJ, Ferrara JL, Wolff D, Levine JE, Schultz KR, et al · Bone Marrow Transplant · 2018;53:1401-1415
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  25. ۲۵
    Ursodeoxycholic acid for the prevention of hepatic complications in allogeneic stem cell transplantationRuutu T, Eriksson B, Remes K, Juvonen E, Volin L, Remberger M, et al · Blood · 2002;100:1977-1983
    DOIPubMed بازگشت به متن
  26. ۲۶
    JAKAFI (ruxolitinib) tablets — prescribing informationU.S. Food and Drug Administration / DailyMed · DailyMed · 2026
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵
  27. ۲۷
    National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group ReportJagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al · Biol Blood Marrow Transplant · 2015;21:389-401.e1
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶ ۷ ۸
  28. ۲۸
    Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone aloneKoc S, Leisenring W, Flowers MED, Anasetti C, Deeg HJ, Nash RA, et al · Blood · 2002;100:48-51
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  29. ۲۹
    IMBRUVICA (ibrutinib) — prescribing informationU.S. Food and Drug Administration / DailyMed · DailyMed · 2026
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲
  30. ۳۰
    REZUROCK (belumosudil) tablets — prescribing informationU.S. Food and Drug Administration / DailyMed · DailyMed · 2026
    منبع بازگشت به متن
  31. ۳۱
    NIKTIMVO (axatilimab-csfr) injection — prescribing informationU.S. Food and Drug Administration / DailyMed · DailyMed · 2026
    منبع بازگشت به متن
  32. ۳۲
    National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: V. The 2014 Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group ReportCarpenter PA, Kitko CL, Elad S, Flowers ME, Gea-Banacloche JC, Halter JP, et al · Biol Blood Marrow Transplant · 2015;21:1167-1187
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  33. ۳۳
    Posaconazole or Fluconazole for Prophylaxis in Severe Graft-versus-Host DiseaseUllmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, Chandrasekar P, Langston A, Tarantolo SR, et al · N Engl J Med · 2007;356:335-347
    DOIPubMed بازگشت به متن

این مطلب بر پایه منابع علمی معتبر تهیه شده و آخرین بار در ۲۸ مهر ۱۴۰۵ به‌روزرسانی شده است. محتوای این وب‌سایت صرفاً جنبه آموزشی و اطلاع‌رسانی دارد و جایگزین مشاوره، تشخیص یا درمان توسط پزشک متخصص نیست. برای هر تصمیم درمانی با پزشک معالج خود مشورت کنید.

مطالب مرتبط

پیوند سلول‌های بنیادی۲۸ مهر ۱۴۰۵ اندیکاسیون پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز، انتخاب اهداکننده و رژیم آماده‌سازی اندیکاسیون پیوند اتولوگ و آلوژنیک بر اساس EBMT ۲۰۲۵، ارزیابی خطر با HCT-CI و DRI، الگوریتم انتخاب اهداکننده و منبع سلول، شدت رژیم آماده‌سازی و دوز دقیق رژیم‌های رایج. پیوند سلول‌های بنیادی۲۸ مهر ۱۴۰۵ عوارض حین پیوند در بخش پیوند عوارض دوران بستری پیوند سلول‌های بنیادی: تهوع، موکوزیت، اسهال، ریزش مو، تب و عفونت، خونریزی و تزریق خون، بیماری انسدادی سینوزوئیدی کبد، سندرم پیوندگیری، GVHD حاد، کلیه و تغذیه، و CRS/ICANS پس از CAR-T؛ بر پایه رهنمودهای EBMT، MAGIC، ASTCT و MASCC. پیوند سلول‌های بنیادی۲۸ مهر ۱۴۰۵ عوارض طولانی‌مدت و مزمن پس از پیوند راهنمای بازماندگان پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز: علائم GVHD مزمن در هر عضو و درمان‌های آن (کورتون، روکسولیتینیب، ایبروتینیب، بلوموسودیل، آکساتیلیماب)، عوارض دیررس و برنامه غربالگری طولانی‌مدت بر پایه توصیه‌های بین‌المللی ۲۰۲۳.