اورژانس‌های انکولوژی: از تب نوتروپنیک تا فشردگی نخاع

تعریف. نوتروپنی یعنی شمارش نوتروفیل (سگمنته و باند) کمتر از ۵۰۰ در میکرولیتر، یا کمتر از ۱۰۰۰ با پیش‌بینی افت به زیر ۵۰۰ در ۲ روز آینده؛ تب یعنی دمای دهانی ≥۳۸٫۳ درجه سانتی‌گراد در یک نوبت، یا ≥۳۸٫۰ درجه که دست‌کم ۱ ساعت ادامه یابد یا دو بار در ۱۲ ساعت ثبت شود ^[۱۶].

اهمیت. در داده‌های ۱۱۵ مرکز آمریکایی (۴۱٬۷۷۹ بیمار بستری)، مرگ بیمارستانی تب نوتروپنیک ۹٫۵٪ بود؛ این رقم بدون بیماری همراه عمده ۲٫۶٪، با یک بیماری همراه ۱۰٫۳٪ و با بیش از یک بیماری همراه ≥۲۱٫۴٪ بود و عفونت قارچی مهاجم، سپسیس گرم منفی و پنومونی از عوامل مستقل مرگ بودند ^[۱۷].

زمان، تعیین‌کننده است. رهنمود ASCO/IDSA تجویز نخستین دوز آنتی‌بیوتیک تجربی را ظرف ۱ ساعت از تریاژ توصیه می‌کند ^[۱]. در کوهورتی با ۳۰۷ اپیزود، هر ساعت تأخیر با HR مرگ ۲۸ روزه ۱٫۱۸ (۹۵٪ CI: ۱٫۱۰ تا ۱٫۲۶) همراه بود و مرگ ۲۸ روزه با شروع آنتی‌بیوتیک در ≤۳۰ دقیقه ۳٫۰٪ در برابر ۱۸٫۱٪ با شروع در ۳۱ تا ۶۰ دقیقه بود ^[۵]. همه بیماران تب‌دار نوتروپنیک باید سریع و با پوشش گرم مثبت و گرم منفی درمان شوند و طبقه‌بندی خطر نقطه شروع تصمیم‌گیری است ^[۱۸].

ارزیابی اولیه. پیش از آنتی‌بیوتیک دست‌کم دو سری کشت خون از دو محل جداگانه بگیرید؛ در صورت کاتتر ورید مرکزی یک سری از کاتتر (و در کاتترهای دائمی از هر لومن) اضافه کنید. تکرار روتین کشت پس از شروع درمان سودی ندارد، مگر در تب تازه، بدتر شدن بالینی یا رشد استافیلوکوک طلایی یا کاندیدا ^[۴]. تصویربرداری بر اساس علائم است: CT کم‌دوز قفسه سینه در علائم تنفسی؛ رادیوگرافی ساده به دلیل حساسیت کم در نوتروپنی توصیه نمی‌شود. پروکلسی‌تونین در برآورد احتمال باکتریمی کمک‌کننده است و پروفیلاکسی ضدباکتری قبلی با شروع درمان تجربی قطع می‌شود ^[۴].

سندرم لیز تومور از تخریب سریع سلول‌های بدخیم و آزاد شدن پتاسیم، فسفات و اسیدهای نوکلئیک (و در نتیجه اسید اوریک) پدید می‌آید و می‌تواند به آسیب حاد کلیه، آریتمی، تشنج و مرگ برسد؛ بیشترین بروز در تومورهای با تکثیر بالا و بار زیاد مانند لوسمی لنفوبلاستیک حاد و لنفوم بورکیت است ^{[۲۰، ۲۱]}. رسوب کریستال‌های اسید اوریک، گزانتین و فسفات کلسیم در لوله‌های کلیوی عامل اصلی آسیب کلیه است و درمان با آلوپورینول می‌تواند با تجمع گزانتین به نفروپاتی گزانتینی بینجامد ^[۲۲].

طبقه‌بندی. در سامانه Cairo–Bishop، TLS آزمایشگاهی یعنی دست‌کم دو اختلال متابولیک (هیپراوریسمی، هیپرکالمی، هیپرفسفاتمی، هیپوکلسمی) از ۳ روز پیش تا ۷ روز پس از شروع درمان، و TLS بالینی یعنی TLS آزمایشگاهی همراه با افزایش کراتینین، تشنج، آریتمی یا مرگ ^{[۲۰، ۲۲]}. Howard و همکاران پیشنهاد کرده‌اند اختلالات هم‌زمان (در یک بازه ۲۴ ساعته) باشند، معیار «۲۵٪ تغییر از پایه» کنار گذاشته شود و هر هیپوکلسمی علامت‌دار TLS بالینی شمرده شود ^[۲۲].

عوامل خطر. بار تومور (توده حجیم، درگیری کبد، طحال، کلیه یا مغز استخوان)، پتانسیل لیز (LDH بالا، حساسیت ذاتی تومور به درمان، شدت درمان اولیه) و ویژگی‌های بیمار (نفروپاتی قبلی، الیگوری، کم‌آبی، افت فشار و ادرار اسیدی) خطر را تعیین می‌کنند؛ در موارد مرزی، LDH بیش از ۲ برابر حد بالای طبیعی یا اسید اوریک بالا بیمار را به گروه پرخطرتر منتقل می‌کند ^[۲۲]. پنل بین‌المللی Cairo و همکاران بر پایه همین متغیرها (TLS آزمایشگاهی، تکثیر، حجم و مرحله تومور و نارسایی یا درگیری کلیه) بیماران را به خطر کم، متوسط و بالا تقسیم کرده است ^[۲۱].

داروهای هدفمند نیز TLS می‌دهند. در برچسب ونتوکلاکس برای CLL، خطر TLS در ۵ هفته افزایش تدریجی دوز طیفی پیوسته است و به‌ویژه با کلیرانس کراتینین کمتر از ۸۰ میلی‌لیتر در دقیقه و بار تومور افزایش می‌یابد: بار کم (همه غدد لنفاوی کمتر از ۵ سانتی‌متر و لنفوسیت مطلق کمتر از ۲۵ هزار) با هیدراتاسیون خوراکی و آلوپورینول سرپایی؛ بار زیاد (هر غده ≥۱۰ سانتی‌متر، یا لنفوسیت ≥۲۵ هزار همراه با غده ≥۵ سانتی‌متر) با هیدراتاسیون وریدی ۱۵۰ تا ۲۰۰ میلی‌لیتر در ساعت، آلوپورینول (و راسبوریکاز در اسید اوریک پایه بالا) و بستری برای دوزهای ۲۰ و ۵۰ میلی‌گرم با آزمایش در ساعت‌های ۴، ۸، ۱۲ و ۲۴ ^[۲۳].

درمان TLS برقرار. هیپرکالمی خطرناک‌ترین جزء است: پتاسیم هر ۴ تا ۶ ساعت، پایش مداوم قلبی، محدودیت پتاسیم و فسفات، و همودیالیز در صورت نیاز؛ کلسیم گلوکونات تا زمان دیالیز خطر آریتمی را کم می‌کند. هیپوکلسمی بی‌علامت درمان نمی‌خواهد و کلسیم فقط با کمترین دوز لازم برای علائم داده می‌شود، چون حاصل‌ضرب کلسیم در فسفات (به‌ویژه بالای ۶۰) رسوب فسفات کلسیم را افزایش می‌دهد. آستانه دیالیز در TLS پایین‌تر از سایر علل آسیب حاد کلیه است ^[۲۲].

هیپرکلسمی در ۱۰ تا ۳۰٪ بیماران سرطانی رخ می‌دهد (بیشتر در سرطان سینه، ریه، لنفوم غیرهوچکین و مولتیپل میلوما)، حدود ۸۰٪ آن ناشی از پروتئین وابسته به پاراتورمون (PTHrP) و حدود ۲۰٪ ناشی از متاستاز استخوانی است و نشانه پیش‌آگهی بد است. علائم (بی‌اشتهایی، تهوع، یبوست، پرادراری، گیجی تا کما) بیشتر به سرعت افزایش کلسیم وابسته است تا مقدار مطلق آن؛ در نوار قلب ممکن است QT کوتاه، PR طولانی و QRS پهن دیده شود ^[۱۵]. کلسیم اصلاح‌شده با آلبومین = کلسیم سرم + ۰٫۸ × (۴٫۰ − آلبومین) ^[۹].

شدت و درمان اولیه. درمان فوری برای کلسیم کمتر از ۱۲ میلی‌گرم در دسی‌لیتر را می‌توان به تعویق انداخت، ۱۲ تا ۱۴ بر اساس قضاوت بالینی و علائم درمان می‌شود و بالای ۱۴ معمولاً علامت‌دار است و مداخله می‌خواهد. هیدراتاسیون با سالین ایزوتونیک (بولوس ۱۰۰۰ تا ۲۰۰۰ میلی‌لیتر و سپس ۲۰۰ تا ۳۰۰ میلی‌لیتر در ساعت با هدف برون‌ده ادرار ۱۰۰ تا ۱۵۰ میلی‌لیتر در ساعت) پایه درمان است و دیورتیک لوپ فقط در بیمار با حجم طبیعی یا افزایش حجم به کار می‌رود ^[۱۵]. برچسب زولدرونیک اسید نیز تأکید می‌کند که پیش از اصلاح کم‌آبی دیورتیک داده نشود ^[۲۷].

رهنمود انجمن غدد درون‌ریز (۲۰۲۳). در بزرگسالان مبتلا به هیپرکلسمی بدخیمی، درمان با دنوزوماب یا بیس‌فسفونات وریدی توصیه قوی دارد؛ پیشنهادهای مشروط (با قطعیت شواهد پایین) عبارت‌اند از: ترجیح دنوزوماب بر بیس‌فسفونات وریدی؛ ترکیب کلسی‌تونین با بیس‌فسفونات وریدی یا دنوزوماب به‌عنوان درمان اولیه هیپرکلسمی شدید؛ دنوزوماب در هیپرکلسمی مقاوم یا عودکننده با وجود بیس‌فسفونات؛ و در تومورهای همراه با کلسیتریول بالا (مانند برخی لنفوم‌ها) که با وجود گلوکوکورتیکوئید هیپرکلسمی شدید یا علامت‌دار دارند، افزودن بیس‌فسفونات وریدی یا دنوزوماب ^[۸]. برچسب پامیدرونات نیز گلوکوکورتیکوئید را در هیپرکلسمی بدخیمی‌های خونی سودمند می‌داند ^[۹]. درمان بیماری زمینه‌ای کلید کنترل پایدار است ^[۸].

شاهد مقایسه‌ای. در تحلیل تجمیعی دو کارآزمایی تصادفی (کلسیم اصلاح‌شده ≥۱۲ میلی‌گرم در دسی‌لیتر)، پاسخ کامل تا روز ۱۰ با زولدرونیک اسید ۴ میلی‌گرم ۸۸٫۴٪ در برابر ۶۹٫۷٪ با پامیدرونات ۹۰ میلی‌گرم بود و میانه مدت پاسخ کامل ۳۲ در برابر ۱۸ روز بود ^[۲۸].

شک بالینی. در بیمار با سابقه یا سرطان فعال، کمردرد پیشرونده یا شدید، درد مکانیکی، درد شبانه مختل‌کننده خواب، درد تشدیدشونده با سرفه یا زور زدن و درد رادیکولار هشداردهنده متاستاز ستون فقرات است؛ ضعف اندام، اختلال راه رفتن، بی‌حسی یا پارستزی و اختلال مثانه یا روده نشانه فشردگی نخاع یا دم اسب است و باید فوراً با هماهنگ‌کننده خدمات MSCC تماس گرفته شود ^[۱۰].

تصویربرداری. MRI کل ستون فقرات روش تشخیصی توصیه‌شده است ^[۳۱]. NICE انجام MRI را در شک به MSCC هرچه سریع‌تر و همیشه ظرف ۲۴ ساعت توصیه می‌کند (سکانس‌های ساژیتال T1 و/یا STIR کل ستون فقرات، T2 ساژیتال و مقاطع آگزیال در محل‌های غیرطبیعی) ^[۱۰].

کورتیکواستروئید. در بیمار با علائم یا نشانه‌های عصبی MSCC، دگزامتازون ۱۶ میلی‌گرم خوراکی (یا معادل وریدی) هرچه زودتر داده می‌شود و تا جراحی یا پرتودرمانی روزانه ادامه می‌یابد و سپس به‌تدریج قطع می‌شود؛ اگر MSCC رد شد، قطع شود ^[۱۰]. در یک کارآزمایی تصادفی، دگزامتازون با دوز بالا (بولوس ۹۶ میلی‌گرم وریدی، سپس ۹۶ میلی‌گرم خوراکی به مدت ۳ روز و کاهش در ۱۰ روز) همراه پرتودرمانی، حفظ توان راه رفتن را از ۶۳٪ به ۸۱٪ رساند و در ۶ ماه ۵۹٪ در برابر ۳۳٪ بیماران راه می‌رفتند؛ عوارض مهم در ۱۱٪ رخ داد ^[۳۲]. در کارآزمایی دیگری بولوس ۱۰ میلی‌گرم در برابر ۱۰۰ میلی‌گرم (سپس ۱۶ میلی‌گرم روزانه) تفاوتی در درد، راه رفتن یا عملکرد مثانه نداشت ^[۳۳].

جراحی: کارآزمایی Patchell. ۱۰۱ بیمار به جراحی رفع فشار مستقیم و سپس پرتودرمانی یا پرتودرمانی تنها (هر دو ۳۰ گری در ۱۰ جلسه) تصادفی شدند و مطالعه با قانون توقف زودهنگام متوقف شد: توان راه رفتن پس از درمان ۸۴٪ در برابر ۵۷٪ (نسبت شانس ۶٫۲؛ ۹۵٪ CI: ۲٫۰ تا ۱۹٫۸)، میانه حفظ توان راه رفتن ۱۲۲ در برابر ۱۳ روز و بازیابی راه رفتن در بیمارانی که ناتوان وارد شده بودند ۶۲٪ در برابر ۱۹٪ بود؛ نیاز به کورتیکواستروئید و مخدر نیز در گروه جراحی کمتر بود ^[۱۱].

پرتودرمانی. برای MSCC نامناسب برای جراحی، پرتودرمانی فوری ظرف ۲۴ ساعت توصیه می‌شود، مگر در پاراپلژی یا تتراپلژی کامل بیش از ۲ هفته با درد کنترل‌شده یا پیش‌آگهی کلی ضعیف؛ NICE پرتودرمانی تک‌جلسه‌ای ۸ گری را ترجیح می‌دهد مگر در خطر بالای عوارض (میدان بزرگ یا پرتودرمانی قبلی) ^[۱۰]. در کارآزمایی SCORAD (۶۸۶ بیمار؛ ۴۴٪ پروستات)، راه رفتن در هفته ۸ با ۸ گری تک‌جلسه‌ای ۶۹٫۳٪ و با ۲۰ گری در ۵ جلسه ۷۲٫۷٪ بود؛ حد پایین فاصله اطمینان یک‌طرفه (−۱۱٫۵٪) از مرز عدم‌برتری (−۱۱٪) کمی فراتر رفت و عدم‌برتری اثبات نشد، هرچند بقای ۱۲ هفته‌ای مشابه بود (HR ۱٫۰۲) ^[۳۴]. پس از جراحی، پرتودرمانی تکمیلی پس از بهبود جراحی توصیه می‌شود و برای تصمیم‌گیری می‌توان از نمره ناپایداری SINS و نمره پیش‌آگهی Tokuhashi اصلاح‌شده در کنار ارزیابی بالینی کمک گرفت ^[۱۰].

علت‌ها. سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (۲۲ تا ۵۷٪)، سرطان ریه سلول‌کوچک (۱۰ تا ۳۹٪) و لنفوم (۱ تا ۲۷٪) شایع‌ترین علل بدخیم هستند؛ ترومبوز و علل خوش‌خیم نیز می‌توانند علت باشند. علائم شایع شامل تورم گردن و صورت، تنگی نفس، تورم اندام فوقانی و تنه، سرفه و وریدهای کولترال قفسه سینه است ^[۱۲].

ابتدا تشخیص بافتی. تا ۵۹٪ بیماران بدون تشخیص قبلی سرطان مراجعه می‌کنند و روش‌های کم‌تهاجمی (سیتولوژی خلط یا مایع پلور، بیوپسی غده لنفاوی سطحی) حدود دو سوم موارد را تشخیص می‌دهند. در بیشتر بیماران ارتباطی میان طول علائم و نتیجه درمان دیده نشده است؛ بنابراین تشخیص بافتی پیش از پرتودرمانی، درمان بهینه علت زمینه‌ای را ممکن می‌کند ^[۱۲].

موارد تهدیدکننده حیات. در طبقه‌بندی Yu، درجه ۴ یعنی ادم مغزی قابل‌توجه (گیجی، کاهش هوشیاری)، ادم حنجره (استریدور) یا اختلال همودینامیک (سنکوپ بدون عامل، افت فشار، نارسایی کلیه)؛ این گروه حدود ۵٪ بیماران‌اند و اندیکاسیون ونوگرافی فوری، استنت و در صورت نیاز ترومبولیز دارند. اگر استنت امکان‌پذیر باشد، پرتودرمانی فوری خط اول نیست، چون استنت علائم را سریع‌تر برطرف می‌کند ^[۱۲].

گزینه‌های درمانی. استنت داخل‌عروقی علائم را در ۰ تا ۷۲ ساعت و در ۸۰ تا ۹۵٪ بیماران تسکین می‌دهد (مرگ مرتبط با درمان ۳ تا ۴٪)؛ پرتودرمانی در ۳ تا ۳۰ روز و شیمی‌درمانی در ۱ تا ۲ هفته اثر می‌کند. شیمی‌درمانی در تومورهای حساس (سرطان ریه سلول‌کوچک، لنفوم غیرهوچکین، تومورهای سلول زایا) درمان اصلی است؛ در ترومبوز، ضدانعقاد خط اول است. هیچ کارآزمایی یا مروری فایده علامتی یا درازمدت کورتیکواستروئید را نشان نداده است؛ استفاده از آن به ادم راه هوایی یا پیشگیری از ادم ناشی از پرتو محدود و در صورت تجویز، با قدرت بالا و مدت کوتاه باشد ^[۱۲].

هیپرویسکوزیتی

شایع‌ترین علت، ماکروگلوبولینمی والدنشتروم (۴۰ تا ۹۰٪ موارد) و سپس مولتیپل میلوماست؛ سه‌گانه کلاسیک خون‌ریزی مخاطی یا پوستی، اختلال بینایی و نقص عصبی کانونی است. تزریق خون می‌تواند وضعیت را بدتر کند و تا حد امکان باید از آن پرهیز شود ^[۱۵]. در بیماران با تظاهرات خونریزی‌دهنده یا عصبی، پلاسمافرز درمان انتخابی و نسبتاً بی‌خطر است و اگر شک بالینی بالا و تظاهرات تیپیک باشد، شروع آن به اندازه‌گیری ویسکوزیته نیاز ندارد (هرچند نمونه برای تأیید فرستاده شود)؛ افزایش ویسکوزیته بی‌علامت به پلاسمافرز نیاز ندارد ^[۱۳].

هیپرلکوسیتوز و لکوستاز

هیپرلکوسیتوز معمولاً به شمارش گلبول سفید بیش از ۱۰۰ هزار در میکرولیتر در لوسمی حاد گفته می‌شود و خطر آن از لکوستاز (به‌ویژه در مغز و ریه)، سندرم لیز تومور و DIC ناشی می‌شود؛ خطر عوارض در لوسمی‌های حاد، به‌ویژه AML، بیشتر از لوسمی‌های مزمن است و این وضعیت اورژانس خونی است ^{[۳۵، ۳۶]}. تا ۲۰٪ بیماران AML با هیپرلکوسیتوز مراجعه می‌کنند و مرگ تا ۸٪ در ۲۴ ساعت و ۲۹٪ در هفته اول گزارش شده است ^[۳۷]. کاهش سریع سلول‌ها با لکوفرزیس، هیدروکسی‌اوره یا شیمی‌درمانی انجام می‌شود، اما در متاآنالیز ۱۳ مطالعه گذشته‌نگر (۱۷۴۳ بیمار)، لکوفرزیس مرگ زودرس را کاهش نداد (RR ۰٫۸۸؛ ۹۵٪ CI: ۰٫۶۹ تا ۱٫۱۳) ^[۳۷]. اثر هیدروکسی‌اوره چند روز طول می‌کشد و چون هر دو روش موقت‌اند، درمان اختصاصی لوسمی باید هرچه زودتر شروع شود ^[۱۴]. در هیپرویسکوزیتی ناشی از افزایش گلبول سفید نیز از تزریق خون پرهیز کنید ^[۱۵].

انتروکولیت نوتروپنیک (تیفلیت)

عارضه‌ای تهدیدکننده حیات، عمدتاً در بدخیمی‌های خونی، که با گسترش داروهای موکوزیت‌زا مانند تاکسان‌ها شایع‌تر شده است. در بیمار نوتروپنیک با تب و علائم شکمی (درد کرامپی، نفخ، اسهال، خون‌ریزی گوارشی)، ضخامت دیواره روده بیش از ۴ میلی‌متر در تصویربرداری نشانه اصلی است؛ عفونت کلستریدیوئیدس دیفیسیل و سایر علل (مانند GVHD) باید رد شوند. عوارض شامل باکتریمی اغلب چندمیکروبی، خون‌ریزی و سوراخ شدن یا آبسه است. درمان: استراحت روده، اصلاح سیتوپنی و اختلال انعقادی، آنتی‌بیوتیک وسیع‌الطیف و داروی ضدقارچ؛ جراحی برای عوارض (خون‌ریزی، سوراخ شدن) و در صورت امکان پس از بهبود نوتروپنی ^[۳۸].