جدیدترین درمان‌های سرطاندکتر محمدرضا دبیری
دکتر محمدرضا دبیریEnglish
درس تخصصی

سمیت ایمنی‌درمانی: مهارکننده‌های ایست بازرسی، CAR-T و آنتی‌بادی‌های دوویژه

عوارض با واسطه ایمنی به تفکیک ارگان با درجه‌بندی و دوز دقیق داروها، اندوکرینوپاتی و میوکاردیت، سندرم آزادسازی سیتوکین و نوروتوکسیسیتی، سندرم شبه‌HLH، سیتوپنی و عفونت پس از سلول‌درمانی

به‌روزرسانی: ۲۸ مهر ۱۴۰۵۸ دقیقه مطالعه۱۶ منبع علمی

اهداف یادگیری و پیام‌های کلیدی

  • پس از این درس باید بتوانید عوارض با واسطه ایمنی (irAE) مهارکننده‌های ایست بازرسی را بر اساس ارگان و درجه مدیریت کنید و بدانید کجا دارو را ادامه دهید، متوقف کنید یا برای همیشه قطع کنید [۱، ۲].
  • قاعده کلی: درجه ۱ ادامه درمان با پایش؛ درجه ۲ توقف موقت و در صورت نیاز کورتیکواستروئید؛ درجه ۳ توقف و کورتیکواستروئید با دوز بالا؛ درجه ۴ قطع دائمی (به‌جز اندوکرینوپاتی کنترل‌شده با جایگزینی هورمون)؛ کاهش تدریجی کورتیکواستروئید دست‌کم ۴ تا ۶ هفته [۱].
  • اندوکرینوپاتی‌ها معمولاً دائمی‌اند ولی با جایگزینی هورمون کنترل می‌شوند و اغلب بدون قطع ایمنی‌درمانی؛ در هیپوفیزیت یا نارسایی آدرنال پیش از لووتیروکسین، کورتیزول را بسنجید [۲].
  • میوکاردیت نادر ولی کشنده‌ترین irAE است (مرگ در ۳۹٫۷٪ موارد گزارش‌شده) و اغلب با میوزیت و میاستنی هم‌زمان است؛ متیل‌پردنیزولون ۱۰۰۰ میلی‌گرم روزانه را بی‌درنگ شروع کنید [۲، ۳].
  • پس از CAR-T و آنتی‌بادی‌های دوویژه، CRS و ICANS را با معیارهای اجماعی ASTCT درجه‌بندی کنید؛ توسیلیزوماب درمان کلیدی CRS است ولی ICANS را درمان نمی‌کند و در ICANS کورتیکواستروئید محور درمان است [۴، ۵].
  • پس از رفع CRS، به سندرم شبه‌HLH (IEC-HS)، سیتوپنی طول‌کشیده یا دوفازی (ICAHT)، عفونت‌ها و عوارض عصبی دیررس (مانند پارکینسونیسم پس از CAR-T ضد BCMA) فکر کنید [۶، ۷، ۸].

اصول کلی مدیریت عوارض با واسطه ایمنی (irAE)

سازوکار و زمان‌بندی. همان مکانیسمی که اثر ضدتوموری مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICI) را ایجاد می‌کند، یعنی فرار سلول‌های T خودواکنش‌گر از تحمل ایمنی، عامل بخش مهمی از irAEهاست. این عوارض هر زمانی در طول درمان و حتی ۶ تا ۱۲ ماه یا بیشتر پس از قطع آن رخ می‌دهند و برخی (مانند دیابت نوع ۱ و تخریب تیروئید) مادام‌العمرند [۲]. رهنمودهای ASCO ۲۰۲۱ و SITC ۲۰۲۱ مدیریت را بر پایه ارگان درگیر و درجه CTCAE تنظیم کرده‌اند و به دلیل کمبود کارآزمایی تصادفی، توصیه‌ها بیشتر بر اجماع متخصصان استوارند [۱، ۲]؛ رهنمود ESMO ۲۰۲۲ نیز توصیه‌هایی برای تشخیص، درمان و پیگیری سمیت‌های ایمنی‌درمانی ارائه کرده است [۹].

بروز و مرگ. در کارآزمایی CheckMate 067 (ملانوم)، عوارض درجه ۳ یا ۴ مرتبط با درمان با نیولوماب ۱۶٫۳٪، با ایپیلیموماب ۲۷٫۳٪ و با ترکیب نیولوماب + ایپیلیموماب ۵۵٫۰٪ بود [۱۰]. در متاآنالیز ۱۱۲ کارآزمایی (۱۹٬۲۱۷ بیمار)، مرگ ناشی از سمیت با ضد PD-1 ۰٫۳۶٪، ضد PD-L1 ۰٫۳۸٪، ضد CTLA-4 ۱٫۰۸٪ و ترکیب ۱٫۲۳٪ بود؛ مرگ‌ها زود رخ دادند (میانه ۱۴٫۵ روز با درمان ترکیبی و ۴۰ روز با تک‌درمانی) و میوکاردیت بالاترین کشندگی را داشت (۳۹٫۷٪)، در حالی که کولیت شایع‌ترین علت مرگ با ضد CTLA-4 و پنومونیت شایع‌ترین علت با ضد PD-1/PD-L1 بود [۳].

پیش از شروع درمان. CBC، پنل متابولیک، TSH و T4 آزاد پایه و دوره‌ای؛ آزمایش ادرار در صورت شک به بیماری کلیه؛ در بیماران پرخطر از نظر میوکاردیت (بیماری قلبی، دیابت، ترکیب ضد PD-(L)1 با ضد CTLA-4) نوار قلب و تروپونین پایه را در نظر بگیرید. آموزش بیمار درباره علائم ضروری است؛ بیماری خودایمنی قبلی منع مطلق نیست ولی شعله‌ور شدن آن شایع است (حدود ۵۰٪) [۲].

اصول درمان. برخلاف شیمی‌درمانی، کاهش دوز ICI در مدیریت irAE جایی ندارد. کورتیکواستروئید سیستمیک درمان خط اول است و بیمار باید درباره عوارض آن (هیپرگلیسمی، اختلال خلق، بی‌خوابی، گاستریت و عفونت‌های فرصت‌طلب مانند پنوموسیستیس) آموزش ببیند؛ موارد بدون پاسخ به کورتیکواستروئید به داروی سرکوب‌کننده ایمنی خط دوم و مشاوره تخصصی نیاز دارند [۲]. پیش از درمان، علل دیگر (مثلاً عفونت کلستریدیوئیدس دیفیسیل در اسهال) را رد کنید، ولی شروع درمان را به تعویق نیندازید [۲].

شروع مجدد (rechallenge). پس از irAE درجه ۲، اگر علائم برطرف یا با ۱۰ میلی‌گرم پردنیزون یا کمتر در روز کنترل شده باشد، ادامه ICI ممکن است؛ پس از درجه ۳ یا ۴ تصمیم بر پایه نسبت سود به خطر است. در دو بررسی گذشته‌نگر، عود irAE قبلی پس از شروع مجدد در ۴۳٪ و ۲۶٪ و irAE جدید در ۱۳٪ و ۲۶٪ رخ داد [۲].

چارچوب کلی مدیریت irAE بر اساس درجه (CTCAE)
درجهاقدام درباره ICIکورتیکواستروئید و درمان
درجه ۱ادامه درمان با پایش دقیق (به‌جز برخی سمیت‌های عصبی، خونی و قلبی)معمولاً لازم نیست
درجه ۲توقف موقت برای بیشتر سمیت‌ها؛ ازسرگیری وقتی علائم به درجه ۱ یا کمتر برگردد (و پردنیزون ≤۱۰ میلی‌گرم در روز)بسته به ارگان، کورتیکواستروئید (دوز در جدول ارگان‌محور)
درجه ۳توقف؛ شروع مجدد فقط پس از سنجش سود و خطرکورتیکواستروئید با دوز بالا؛ کاهش تدریجی دست‌کم ۴ تا ۶ هفته؛ در موارد مقاوم، سرکوب‌کننده ایمنی دیگر
درجه ۴قطع دائمی، به‌جز اندوکرینوپاتی کنترل‌شده با جایگزینی هورمونکورتیکواستروئید با دوز بالا و درمان خط دوم در موارد مقاوم

جمع‌بندی از رهنمود ASCO ۲۰۲۱ و SITC ۲۰۲۱ [۱، ۲]. استثناها: در میوکاردیت، میاستنی، گیلن‌باره و انسفالیت درمان از همان درجه پایین فوری و تهاجمی است.

مدیریت ارگان‌محور irAE (دوزها بر پایه SITC ۲۰۲۱)

فهرست رژیم‌های درمانی و دوز۱۱ رژیم
مدیریت ارگان‌محور عوارض مهم مهارکننده‌های ایست بازرسی
عارضهارزیابی کلیدیدرمان بر اساس درجهموارد مقاوم و نکته
کولیت و اسهالدرجه ≥۲: کالپروتکتین مدفوع، کلستریدیوئیدس دیفیسیل و CMV؛ سیگموئیدوسکوپی یا کولونوسکوپی با بیوپسی در درجه ≥۳ یا درجه ۲ بیش از ۵ روزدرجه ۲: پردنیزون ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز؛ درجه ۳ و ۴: ۱ تا ۲ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز (درجه ۴ ابتدا وریدی)؛ کاهش طی ۴ هفته پس از بهبود به درجه ۱بدون پاسخ در ۳ تا ۵ روز یا عود: اینفلیکسیماب ۵ میلی‌گرم/کیلوگرم در هفته‌های ۰، ۲ و ۶؛ در صورت تداوم پس از دوز دوم، ودولیزوماب [۲]
هپاتیتآنزیم‌های کبدی پیش از هر تزریق؛ درجه ≥۲: پنل خودایمنی و ویروسی؛ درجه ≥۳ پایش هر ۱ تا ۲ روزدرجه ۲: پردنیزون ۰٫۵ تا ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز؛ درجه ۳ و ۴: متیل‌پردنیزولون ۱ تا ۲ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز؛ کاهش طی ۴ تا ۶ هفتهبدون بهبود در ۱۰ تا ۱۴ روز: مایکوفنولات؛ اینفلیکسیماب به دلیل کبدسمی مصرف نشود [۲]
پنومونیتCT با وضوح بالا؛ در CT منفی، تست عملکرد ریه با DLCOدرجه ۲: پردنیزون ۱ تا ۲ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز؛ درجه ≥۳: متیل‌پردنیزولون وریدی ۱ تا ۲ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز؛ کاهش طی ۴ تا ۶ هفتهبدون بهبود در ۷۲ ساعت: مایکوفنولات، IVIG، اینفلیکسیماب، سیکلوفسفامید یا توسیلیزوماب [۲]
بثورات پوستیدرصد سطح بدن، تاول و درگیری مخاط؛ در درجه ≥۳ مشاوره پوست و بیوپسیکورتیکواستروئید موضعی یا خوراکی بر اساس شدت؛ تاول یا درگیری مخاطی: قطع ICI تا بهبود و بررسی SJS/TEN و بیماری‌های تاولیعود پس از کاهش استروئید: داروی جایگزین استروئید (ریتوکسیماب در پمفیگوس، دوپیلوماب در اگزما) [۲]
کم‌کاری یا پرکاری تیروئیدTSH و T4 آزاد هر ۴ تا ۶ هفته در طول درمان و پس از پایان آن هر ۶ تا ۱۲ ماهکم‌کاری: لووتیروکسین؛ پرکاری علامت‌دار: بتابلاکر (در آسم یا COPD کاردیوسلکتیو)کورتیکواستروئید معمولاً لازم نیست؛ ICI اغلب ادامه می‌یابد [۲]
هیپوفیزیتTSH پایین با T4 آزاد طبیعی یا پایین؛ ACTH و کورتیزول صبحگاهی؛ سپس FSH، LH و هورمون‌های جنسیهیپوفیزیت حاد علامت‌دار: توقف ICI و کورتیکواستروئید؛ سپس جایگزینی هیدروکورتیزونآموزش دوز استرسی و دستبند هشدار پزشکی [۲]
نارسایی اولیه آدرنالکورتیزول صبحگاهی، پنل متابولیک و تست تحریک ACTHهر درجه: توقف موقت ICI و جایگزینی استروئیدپایش علائم بحران آدرنال؛ دستبند هشدار پزشکی [۲]
دیابت نوع ۱HbA1c، C-پپتید و اتوآنتی‌بادی؛ بررسی کتواسیدوزانسولین؛ کتواسیدوز یا هیپرگلیسمی شدید: بستری و توقف ICI تا رفع کتواسیدوزکورتیکواستروئید نقشی ندارد [۲]
میوکاردیتهر علامت قلبی، آریتمی، بلوک یا تروپونین بالا در ۱۲ هفته پس از ICI؛ MRI قلب، نوار قلب، تروپونین؛ بستریمتیل‌پردنیزولون ۱۰۰۰ میلی‌گرم وریدی روزانه ۳ تا ۵ روز (تا طبیعی شدن تروپونین)، سپس پردنیزون ۱ تا ۲ میلی‌گرم/کیلوگرم با کاهش طی ۴ تا ۶ هفته؛ قطع دائمی ICI را جدی در نظر بگیریدبدون پاسخ در ۲۴ ساعت: ATG، مایکوفنولات، آباتاسپت یا آلمتوزوماب؛ از اینفلیکسیماب پرهیز؛ بستری در CCU با دسترسی به پیس‌میکر موقت [۲]
میاستنی گراویسآنتی‌بادی‌ها، بررسی هم‌زمان میوزیت، میوکاردیت و تیروئید؛ NIF و ظرفیت حیاتیدرجه ۲: قطع ICI، پردنیزون ۱ تا ۱٫۵ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز و پیریدوستیگمین؛ درجه ۳ و ۴: بستری (احتمالاً ICU)، قطع دائمی، IVIG یا پلاسمافرزارزیابی مکرر عملکرد تنفسی [۲]
انسفالیت و گیلن‌بارهMRI، پونکسیون کمری، EMG و نوار عصب؛ رد عفونت (آنتی‌ویروس تجربی در انسفالیت)هر درجه: متیل‌پردنیزولون ۱۰۰۰ میلی‌گرم وریدی روزانه ۳ تا ۵ روز به‌علاوه IVIG یا پلاسمافرزگیلن‌باره: قطع دائمی ICI؛ انسفالیت مقاوم: IVIG، پلاسمافرز یا ریتوکسیماب [۲]
آسیب حاد کلیه (نفریت بینابینی)آزمایش ادرار و نسبت پروتئین به کراتینین؛ قطع داروهای عامل نفریت (NSAID، PPI)؛ بیوپسی کلیه را جدی در نظر بگیریدمرحله ۱: توقف ICI و بررسی؛ مرحله ۲ و ۳ یا پروتئینوری درجه ≥۲: توقف و ارجاع فوری به نفرولوژی؛ گلوکوکورتیکوئید خط اولنفریت مقاوم: اینفلیکسیماب یا مایکوفنولات [۲]

جدول بر پایه توصیه‌های SITC ۲۰۲۱ تهیه شده است؛ برای جزئیات و سطح شواهد به متن رهنمود مراجعه کنید [۲].

اندوکرینوپاتی‌ها: یک استثنای مهم

در اندوکرینوپاتی، جایگزینی هورمون درمان اصلی است و ICI معمولاً پس از پایدار شدن بیمار، اغلب بدون وقفه، ادامه می‌یابد؛ تیروئیدیت و دیابت نوع ۱ معمولاً به کورتیکواستروئید نیاز ندارند. در بیمار با علائم کم‌کاری تیروئید یا TSH بالا و T4 آزاد پایین، کورتیزول صبحگاهی را برای رد نارسایی آدرنال هم‌زمان بسنجید [۲]. خطر نسبی با رژیم متفاوت است: در متاآنالیز ۳۸ کارآزمایی (۷۵۵۱ بیمار)، درمان ترکیبی نسبت به ایپیلیموماب خطر کم‌کاری تیروئید (OR ۳٫۸۱)، پرکاری تیروئید (OR ۴٫۲۷) و هیپوفیزیت (OR ۲٫۲) را افزایش داد، در حالی که مهارکننده‌های PD-1 نسبت به ایپیلیموماب هیپوفیزیت کمتری (OR ۰٫۲۹) ولی کم‌کاری تیروئید بیشتری (OR ۱٫۸۹) داشتند [۱۱].

میوکاردیت و سه‌گانه میوزیت–میوکاردیت–میاستنی

در یک رجیستری چندمرکزی، شیوع میوکاردیت ۱٫۱۴٪ و میانه زمان شروع ۳۴ روز پس از شروع ICI بود؛ ۴۶٪ بیماران دچار رویداد قلبی عمده (مرگ قلبی، شوک کاردیوژنیک، ایست قلبی یا بلوک کامل) شدند که ۳۸٪ آن با کسر جهشی طبیعی رخ داد. درمان ترکیبی ICI (۳۴٪ در برابر ۲٪) و دیابت در بیماران مبتلا شایع‌تر بود، تروپونین T ≥۱٫۵ نانوگرم در میلی‌لیتر خطر را ۴ برابر کرد و دوزهای پایین‌تر کورتیکواستروئید با تروپونین باقی‌مانده بالاتر و رویدادهای بیشتر همراه بود [۱۲]. میوزیت، میوکاردیت و میاستنی اغلب با هم رخ می‌دهند (کشندگی گزارش‌شده میاستنی ۲۰٪ و میوکاردیت ۱۷٪)؛ بنابراین شک به هر یک باید ارزیابی هر سه را برانگیزد (CK، تروپونین، نوار قلب، آنتی‌بادی‌های میاستنی و ارزیابی تنفسی) [۲].

داروهای مدیریت irAE (دوزها مطابق SITC ۲۰۲۱)

کورتیکواستروئید سیستمیک (بر حسب ارگان و درجه)

خط اول بیشتر irAEهای درجه ≥۲ (به‌جز اندوکرینوپاتی‌ها و دیابت)

خط اول بیشتر irAEهای درجه ≥۲ (به‌جز اندوکرینوپاتی‌ها و دیابت)

دارودوزروشزمان تجویز
درجه ۲
پردنیزون۰٫۵ تا ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز (هپاتیت)؛ ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز (کولیت)؛ ۱ تا ۲ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز (پنومونیت)خوراکیروزانه
درجه ۳ و ۴
متیل‌پردنیزولون یا پردنیزون۱ تا ۲ میلی‌گرم/کیلوگرم/روزوریدی (در درجه ۴ کولیت و درجه ≥۳ پنومونیت وریدی)روزانه
پالس
متیل‌پردنیزولون۱۰۰۰ میلی‌گرموریدیروزانه ۳ تا ۵ روز (میوکاردیت، انسفالیت، گیلن‌باره)
مدت درمان
کاهش تدریجی: کولیت طی ۴ هفته پس از بهبود به درجه ۱؛ هپاتیت و پنومونیت طی ۴ تا ۶ هفته؛ میوکاردیت با پردنیزون ۱ تا ۲ میلی‌گرم/کیلوگرم طی ۴ تا ۶ هفته

دوزها از SITC ۲۰۲۱ [۲]. ASCO ۲۰۲۱ کاهش تدریجی دست‌کم ۴ تا ۶ هفته‌ای را توصیه می‌کند [۱]. پیش از شروع، بیمار را درباره هیپرگلیسمی، اختلال خلق، گاستریت و خطر پنوموسیستیس آموزش دهید [۲].

اینفلیکسیماب

کولیت مقاوم به کورتیکواستروئید (۳ تا ۵ روز)، عودکننده یا با نمای زخمی شدید؛ پنومونیت مقاوم

کولیت مقاوم به کورتیکواستروئید (۳ تا ۵ روز)، عودکننده یا با نمای زخمی شدید؛ پنومونیت مقاوم

دارودوزروشزمان تجویز
کولیت
اینفلیکسیماب۵ میلی‌گرم/کیلوگرموریدیهفته‌های ۰، ۲ و ۶
پنومونیت
اینفلیکسیماب۵ میلی‌گرم/کیلوگرموریدییک دوز؛ تکرار اختیاری پس از ۱۴ روز
مدت درمان
۳ دوز در کولیت

پیش از تزریق، HBV، HIV و سل بررسی شود ولی انتظار برای نتیجه نباید درمان را به تأخیر اندازد؛ در هپاتیت ناشی از ICI به دلیل خطر کبدسمی و در میوکاردیت مقاوم با احتیاط یا اجتناب [۲].

ودولیزوماب

کولیتی که پس از دوز دوم اینفلیکسیماب ادامه دارد

کولیتی که پس از دوز دوم اینفلیکسیماب ادامه دارد

دارودوزروشزمان تجویز
ودولیزوماب۳۰۰ میلی‌گرموریدیهفته‌های ۰، ۲ و ۶ (دوز سوم اینفلیکسیماب داده نمی‌شود)
مدت درمان
۳ دوز

مطابق SITC ۲۰۲۱؛ پیش از تزریق غربالگری HBV، HIV و سل [۲].

مایکوفنولات موفتیل

هپاتیت بدون بهبود به درجه ۱ در ۱۰ تا ۱۴ روز یا عود پس از کاهش استروئید؛ پنومونیت مقاوم؛ میوکاردیت یا نفریت مقاوم

هپاتیت بدون بهبود به درجه ۱ در ۱۰ تا ۱۴ روز یا عود پس از کاهش استروئید؛ پنومونیت مقاوم؛ میوکاردیت یا نفریت مقاوم

دارودوزروشزمان تجویز
هپاتیت
مایکوفنولات موفتیل۱ تا ۲ گرم در روزخوراکیدر دو دوز منقسم
پنومونیت
مایکوفنولات موفتیل۱ تا ۱٫۵ گرمخوراکیدو بار در روز؛ کاهش با مشورت ریه
مدت درمان
بر اساس پاسخ

در هپاتیت مقاوم به مایکوفنولات (۱۰ تا ۱۴ روز)، بیوپسی کبد و رد CMV را در نظر بگیرید؛ گزینه‌های دیگر تاکرولیموس و ATG هستند [۲]. مایکوفنولات در بارداری خطر ناهنجاری جنین را به‌شدت افزایش می‌دهد [۲].

ایمونوگلوبولین وریدی (IVIG) و پلاسمافرز

میاستنی، گیلن‌باره، انسفالیت؛ پنومونیت مقاوم

میاستنی، گیلن‌باره، انسفالیت؛ پنومونیت مقاوم

دارودوزروشزمان تجویز
عصبی
IVIG۲ گرم/کیلوگرم (۰٫۴ گرم/کیلوگرم/روز)وریدیطی ۵ روز
پنومونیت
IVIG با دوز بالا۲ گرم/کیلوگرموریدیمنقسم طی ۲ تا ۵ روز
عصبی
پلاسمافرز——میاستنی: ۵ روز؛ انسفالیت مقاوم: یک جلسه یک روز در میان، ۵ تا ۷ جلسه
مدت درمان
یک دوره؛ بر اساس پاسخ

در انسفالیت مقاوم به پالس استروئید، ریتوکسیماب ۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع هفتگی به مدت ۴ هفته نیز گزینه است [۲].

جایگزینی هورمون در اندوکرینوپاتی

کم‌کاری تیروئید، هیپوفیزیت، نارسایی آدرنال

کم‌کاری تیروئید، هیپوفیزیت، نارسایی آدرنال

دارودوزروشزمان تجویز
کم‌کاری تیروئید
لووتیروکسین۱٫۵ تا ۱٫۶ میکروگرم/کیلوگرم/روز (جوان و سالم)؛ ۲۵ یا ۵۰ میکروگرم/روز (بالای ۶۵ سال یا بیماری قلبی)خوراکیروزانه
هیپوفیزیت
هیدروکورتیزون۱۰ تا ۱۲ میلی‌گرم/مترمربع/روزخوراکیروزانه (دوز جایگزینی)
مدت درمان
اغلب مادام‌العمر

پیش از شروع لووتیروکسین در شک به نارسایی هم‌زمان آدرنال، کورتیزول بررسی شود؛ آموزش دوز استرسی، تزریق اورژانسی دگزامتازون یا هیدروکورتیزون و دستبند هشدار پزشکی [۲].

پیریدوستیگمین

میاستنی گراویس ناشی از ICI (همراه کورتیکواستروئید)

میاستنی گراویس ناشی از ICI (همراه کورتیکواستروئید)

دارودوزروشزمان تجویز
پیریدوستیگمینشروع ۳۰ میلی‌گرم سه بار در روز؛ افزایش تدریجی تا حداکثر ۱۲۰ میلی‌گرم چهار بار در روزخوراکیبر اساس علائم و تحمل
مدت درمان
بر اساس پاسخ

مطابق SITC ۲۰۲۱؛ در درجه ۲، پردنیزون ۱ تا ۱٫۵ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز و قطع ICI [۲].

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) پس از CAR-T و آنتی‌بادی‌های دوویژه

درجه‌بندی اجماعی ASTCT برای CRS
درجهتبافت فشار خونهیپوکسی
۱دمای ≥۳۸ درجهنداردندارد
۲دمای ≥۳۸ درجهبدون نیاز به وازوپرسورنیاز به کانولای بینی کم‌جریان (≤۶ لیتر در دقیقه) یا اکسیژن blow-by
۳دمای ≥۳۸ درجهنیاز به یک وازوپرسور، با یا بدون وازوپرسیننیاز به کانولای پرجریان (بیش از ۶ لیتر در دقیقه)، ماسک صورت، ماسک بدون بازدم برگشتی یا ونچوری
۴دمای ≥۳۸ درجهنیاز به چند وازوپرسور (به‌جز وازوپرسین)نیاز به فشار مثبت (CPAP، BiPAP، لوله‌گذاری و تهویه مکانیکی)

درجه را شدیدترین رویداد (افت فشار یا هیپوکسی بدون علت دیگر) تعیین می‌کند؛ پس از تجویز تب‌بر، توسیلیزوماب یا کورتیکواستروئید، تب دیگر برای درجه‌بندی لازم نیست. سمیت‌های ارگانی بر درجه CRS اثر ندارند و جداگانه با CTCAE درجه‌بندی می‌شوند [۴].

بروز و زمان. در برچسب آکسی‌کابتاژن سیلولوسل، CRS در ۹۳٪ بیماران لنفوم سلول B بزرگ رخ داد (درجه ≥۳ در ۹٪، بر پایه معیار Lee) و میانه شروع ۲ تا ۳ روز پس از تزریق بود [۱۳]. با آنتی‌بادی دوویژه تکلیستاماب، CRS در ۶۴٪ رخ داد (درجه ۱ در ۴۶٪، درجه ۲ در ۱۸٪ و درجه ۳ در ۰٫۲٪)، بیشتر در دوزهای افزایش تدریجی، با میانه شروع ۲ روز پس از آخرین دوز [۱۴].

توصیه‌های اجماعی. SITC: در بزرگسالان با CRS درجه ۲، توسیلیزوماب را می‌توان تجویز کرد و در سالمندان یا بیماران با بیماری‌های همراه زودتر؛ اگر پس از یک دوز بهبود نیافت، کورتیکواستروئید همراه دوز دوم توسیلیزوماب، و اگر پس از دو دوز بهبود نیافت، داروهای خط سوم (آناکینرا، سیلتوکسیماب یا متیل‌پردنیزولون با دوز بالا) در نظر گرفته شود و عفونت دوباره بررسی شود [۵]. ASCO نیز درمان CRS طول‌کشیده یا شدید را توسیلیزوماب با یا بدون کورتیکواستروئید می‌داند [۱۵]. CAR-T در عفونت فعال یا اختلال التهابی تجویز نشود؛ بیمار تا ۷ روز دست‌کم روزانه پایش شود، دست‌کم ۲ هفته نزدیک مرکز درمانی بماند و ۲ هفته رانندگی نکند [۱۳].

رویکرد گام‌به‌گام به CRS

  1. ۱

    ۱. پیشگیری و آمادگی

    CAR-T: پایش روزانه ۷ روز اول و دسترسی فوری به توسیلیزوماب [۱۳]. آنتی‌بادی دوویژه (مثلاً تکلیستاماب): دوزهای افزایش تدریجی، پیش‌دارو ۱ تا ۳ ساعت پیش از هر دوز این مرحله و بستری ۴۸ ساعت پس از دوزهای افزایش تدریجی ۱ و ۲ [۱۴].

  2. ۲

    ۲. تب ≥۳۸ درجه

    علل دیگر تب، افت فشار و هیپوکسی (به‌ویژه عفونت در بیمار نوتروپنیک) را بررسی و درمان کنید و CRS را با معیار ASTCT درجه‌بندی کنید [۴، ۱۳].

  3. ۳

    ۳. درجه ۱

    درمان حمایتی؛ در سالمند یا بیمار با بیماری‌های همراه، توسیلیزوماب را زودتر در نظر بگیرید [۵]. در برچسب آکسی‌کابتاژن: اگر پس از ۲۴ ساعت بهتر نشد مانند درجه ۲ درمان شود و اگر پس از ۳ روز بهتر نشد، یک دوز دگزامتازون ۱۰ میلی‌گرم وریدی [۱۳].

  4. ۴

    ۴. درجه ۲

    توسیلیزوماب ۸ میلی‌گرم/کیلوگرم و (طبق برچسب آکسی‌کابتاژن) دگزامتازون ۱۰ میلی‌گرم وریدی روزانه؛ پایش مداوم قلبی و پالس‌اکسی‌متری از درجه ۲ به بالا [۱۳، ۱۶].

  5. ۵

    ۵. بدون پاسخ

    پس از یک دوز توسیلیزوماب: کورتیکواستروئید همراه دوز دوم؛ پس از دو دوز: آناکینرا، سیلتوکسیماب یا متیل‌پردنیزولون با دوز بالا و بررسی مجدد عفونت [۵].

  6. ۶

    ۶. درجه ۳ و ۴

    مراقبت ویژه؛ توسیلیزوماب به‌علاوه دگزامتازون ۱۰ میلی‌گرم سه بار در روز (درجه ۳) یا متیل‌پردنیزولون ۱۰۰۰ میلی‌گرم روزانه ۳ روز (درجه ۴)؛ در CRS شدید اکوکاردیوگرافی را در نظر بگیرید [۱۳].

نوروتوکسیسیتی (ICANS) و عوارض عصبی دیررس

درجه‌بندی اجماعی ASTCT برای ICANS در بزرگسالان
درجهنمره ICEسطح هوشیاریتشنجیافته حرکتی و افزایش فشار داخل جمجمه
۱۷ تا ۹خودبه‌خود بیدار می‌شود——
۲۳ تا ۶با صدا بیدار می‌شود——
۳۰ تا ۲فقط با تحریک لمسی بیدار می‌شودهر تشنج بالینی کانونی یا ژنرالیزه که سریع برطرف شود، یا تشنج غیرتشنجی در EEG که با درمان برطرف شودادم کانونی در تصویربرداری
۴۰ (بیدار نمی‌شود و نمی‌تواند ارزیابی شود)بیدار نمی‌شود یا به تحریک شدید و مکرر نیاز دارد؛ استوپور یا کماتشنج طول‌کشیده تهدیدکننده حیات (بیش از ۵ دقیقه) یا تشنج‌های مکرر بدون بازگشت به وضعیت پایهضعف حرکتی کانونی عمیق (همی‌پارزی، پاراپارزی)؛ ادم منتشر مغز، وضعیت دسربره یا دکورتیکه، فلج عصب ۶، ادم پاپی یا تریاد کوشینگ

نمره ICE (۱۰ امتیاز): جهت‌یابی به سال، ماه، شهر و بیمارستان (۴)، نام‌بردن ۳ شیء (۳)، اجرای فرمان (۱)، نوشتن یک جمله استاندارد (۱) و شمردن معکوس از ۱۰۰ ده‌تا‌ده‌تا (۱). درجه را شدیدترین یافته تعیین می‌کند؛ بیمار بیدار با آفازی کامل و ICE صفر درجه ۳ است. لرزش و میوکلونوس و خون‌ریزی داخل جمجمه در درجه‌بندی ICANS لحاظ نمی‌شوند. برای کودکان زیر ۱۲ سال، CAPD به کار می‌رود [۴].

تظاهر و زمان. نخستین نشانه‌های ICANS معمولاً لرزش، اختلال دست‌خط، دشواری خفیف در بیان (به‌ویژه نام‌بردن اشیا)، اختلال توجه، آپراکسی و خواب‌آلودگی است [۴]. در برچسب آکسی‌کابتاژن، نوروتوکسیسیتی در ۷۴ تا ۸۷٪ بیماران لنفوم سلول B بزرگ (درجه ≥۳ در ۲۵ تا ۳۱٪) با میانه شروع ۴ تا ۵ روز رخ داد؛ در ۸۷٪ مبتلایان در ۷ روز اول و ۹۸٪ کل موارد در ۸ هفته اول بود، ولی انسفالوپاتی دیررس و ادم مغزی کشنده نیز گزارش شده است [۱۳]. با تکلیستاماب، ICANS در ۶٪ رخ داد [۱۴].

اصول درمان. توسیلیزوماب در چند کارآزمایی ICANS را برطرف نکرد و ممکن است با افزایش IL-6 در مایع مغزی‌نخاعی آن را بدتر کند؛ بنابراین در ICANS، مدیریت نوروتوکسیسیتی بر درمان CRS خفیف اولویت دارد و کورتیکواستروئید محور درمان است. لوتیراستام داروی انتخابی تشنج است و پروفیلاکسی آن در بیماران پرخطر قابل‌بررسی است [۵]. ASCO نیز ICANS متوسط تا شدید را با کورتیکواستروئید و درمان حمایتی مدیریت می‌کند [۱۵].

نوروتوکسیسیتی دیررس با CAR-T ضد BCMA. با سیلتاکابتاژن اتولوسل، پارکینسونیسم در ۳٪ (میانه شروع ۵۶ روز، اغلب پایدار)، فلج اعصاب مغزی در ۷٪ (به‌ویژه عصب ۷؛ میانه شروع ۲۱ روز) و گیلن‌باره (از جمله مورد کشنده با وجود IVIG) گزارش شده است؛ پایش عصبی پس از دوره حاد ادامه یابد [۸].

دوزهای درمان CRS و ICANS (برچسب FDA آکسی‌کابتاژن سیلولوسل و توسیلیزوماب)

توسیلیزوماب در CRS

CRS درجه ۲ به بالا (یا زودتر طبق قضاوت بالینی)

CRS درجه ۲ به بالا (یا زودتر طبق قضاوت بالینی)

دارودوزروشزمان تجویز
توسیلیزومابوزن ≥۳۰ کیلوگرم: ۸ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۸۰۰ میلی‌گرم در هر نوبت)؛ وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۱۲ میلی‌گرم/کیلوگرموریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقهدر صورت عدم بهبود، تکرار با فاصله دست‌کم ۸ ساعت
مدت درمان
برچسب توسیلیزوماب: تا ۳ دوز اضافه؛ برچسب آکسی‌کابتاژن: حداکثر ۳ دوز در ۲۴ ساعت و جمعاً ۴ دوز

فقط شکل وریدی برای CRS تأیید شده است؛ دوز بیش از ۸۰۰ میلی‌گرم در هر نوبت توصیه نمی‌شود [۱۶]. در صورت بهبود، توسیلیزوماب قطع شود [۱۳].

کورتیکواستروئید در CRS (درجه‌بندی Lee در برچسب)

بر اساس درجه CRS؛ همراه توسیلیزوماب از درجه ۲

بر اساس درجه CRS؛ همراه توسیلیزوماب از درجه ۲

دارودوزروشزمان تجویز
درجه ۱ بیش از ۳ روز
دگزامتازون۱۰ میلی‌گرموریدییک دوز
درجه ۲
دگزامتازون۱۰ میلی‌گرموریدییک بار در روز
درجه ۳
دگزامتازون۱۰ میلی‌گرموریدیسه بار در روز
درجه ۴
متیل‌پردنیزولون۱۰۰۰ میلی‌گرموریدییک بار در روز به مدت ۳ روز؛ در عدم بهبود ۱۰۰۰ میلی‌گرم ۲ تا ۳ بار در روز
مدت درمان
ادامه تا درجه ۱ یا کمتر، سپس کاهش سریع بر اساس وضعیت بالینی

درمان‌های جایگزین در CRS مقاوم (طبق برچسب، نه محدود به این‌ها): آناکینرا، سیلتوکسیماب، روکسولیتینیب، سیکلوفسفامید، IVIG و ATG [۱۳]. توجه: برچسب از درجه‌بندی Lee ۲۰۱۴ استفاده می‌کند که با درجه‌بندی ASTCT کاملاً یکسان نیست [۴، ۱۳].

کورتیکواستروئید در ICANS بدون CRS هم‌زمان

نوروتوکسیسیتی؛ در صورت CRS هم‌زمان، توسیلیزوماب طبق جدول CRS اضافه شود

نوروتوکسیسیتی؛ در صورت CRS هم‌زمان، توسیلیزوماب طبق جدول CRS اضافه شود

دارودوزروشزمان تجویز
درجه ۱
دگزامتازون۱۰ میلی‌گرموریدییک دوز؛ در صورت عدم بهبود پس از ۲ روز تکرار
درجه ۲
دگزامتازون۱۰ میلی‌گرموریدیچهار بار در روز
درجه ۳
متیل‌پردنیزولون۱۰۰۰ میلی‌گرموریدییک بار در روز
درجه ۴
متیل‌پردنیزولون۱۰۰۰ میلی‌گرموریدیدو بار در روز؛ در عدم بهبود ۱۰۰۰ میلی‌گرم سه بار در روز
مدت درمان
ادامه تا درجه ۱ یا کمتر، سپس کاهش تدریجی

در همه درجه‌ها لوتیراستام برای پیشگیری از تشنج در نظر گرفته شود؛ از درجه ۲ پایش مداوم قلبی و پالس‌اکسی‌متری و در موارد شدید مراقبت ویژه. در برچسب، شدت نوروتوکسیسیتی بر پایه CTCAE درجه‌بندی می‌شود [۱۳].

پیش‌دارو و افزایش تدریجی دوز تکلیستاماب

آنتی‌بادی دوویژه BCMA×CD3 در مولتیپل میلوما؛ کاهش خطر CRS

آنتی‌بادی دوویژه BCMA×CD3 در مولتیپل میلوما؛ کاهش خطر CRS

دارودوزروشزمان تجویز
۱ تا ۳ ساعت پیش از دوزهای افزایش تدریجی و نخستین دوز درمانی
دگزامتازون۱۶ میلی‌گرمخوراکی یا وریدیپیش از هر دوز این مرحله
همان
دیفن‌هیدرامین (یا معادل)۵۰ میلی‌گرمخوراکی یا وریدیپیش از هر دوز این مرحله
استامینوفن۶۵۰ تا ۱۰۰۰ میلی‌گرمخوراکی یا وریدیپیش از هر دوز این مرحله
افزایش تدریجی
تکلیستاماب۰٫۰۶ میلی‌گرم/کیلوگرم، سپس ۰٫۳ میلی‌گرم/کیلوگرم، سپس نخستین دوز درمانی ۱٫۵ میلی‌گرم/کیلوگرمزیرجلدیهر دوز ۲ تا ۴ روز پس از دوز قبلی (در صورت عارضه تا ۷ روز)
مدت درمان
تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول

بستری ۴۸ ساعت پس از دوز افزایش تدریجی ۱ و ۲؛ پس از نخستین دوز درمانی، ۴۸ ساعت پایش روزانه در نزدیکی مرکز درمانی. پیش از شروع، پروفیلاکسی ضدویروسی هرپس زوستر را در نظر بگیرید. پس از وقفه یا CRS در دوز قبلی، پیش‌دارو ممکن است دوباره لازم شود [۱۴].

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

سندرم شبه‌HLH (IEC-HS)، سیتوپنی (ICAHT) و عفونت پس از سلول‌درمانی

IEC-HS. پنل ASTCT این سندرم را چنین تعریف می‌کند: سندرم التهابی با ویژگی‌های فعال‌سازی ماکروفاژ/HLH که به درمان با سلول‌های اثرگر ایمنی نسبت داده می‌شود و با پیشرفت یا بروز تازه سیتوپنی، هیپرفریتینمی، اختلال انعقادی با هیپوفیبرینوژنمی و/یا افزایش ترانس‌آمینازها همراه است؛ اغلب دیرتر و هنگام رفع CRS بروز می‌کند. فریتین بیش از ۲ برابر حد بالای طبیعی (یا پایه هنگام تزریق) یا افزایش سریع آن پیش‌شرط تشخیص است [۶]. درمان اولیه کورتیکواستروئید با یا بدون آناکینراست و پیش از افزودن داروی بعدی حدود ۴۸ ساعت ارزیابی پاسخ توصیه می‌شود؛ روکسولیتینیب خط دوم و اتوپوزید برای موارد تهدیدکننده حیات و مقاوم است. توسیلیزوماب یا سیلتوکسیماب بدون تظاهرات CRS برای IEC-HS توصیه نمی‌شود [۶]. با سیلتاکابتاژن اتولوسل، HLH/MAS در ۱٪ بیماران و همه در زمینه CRS ادامه‌دار یا بدتر شونده رخ داد [۸].

ICAHT. سمیت خونی شایع‌ترین عارضه پس از CAR-T است و ممکن است عمیق، طولانی و دوفازی باشد [۷]. اجماع EHA/EBMT استفاده از G-CSF را از روز ۲ پس از تزریق در بیماران پرخطر قابل‌بررسی می‌داند (بدون افزایش CRS یا ICANS شدید در مطالعات گذشته‌نگر)؛ بیش از ۸۰٪ بیماران سرانجام به G-CSF پاسخ می‌دهند و در سیتوپنی مقاوم پس از روز ۱۴، تزریق سلول‌های بنیادی خودی ذخیره‌شده (boost) یا آگونیست ترومبوپویتین مطرح است. نمره CAR-HEMATOTOX پیش از تزریق، بیماران پرخطر را شناسایی می‌کند [۷].

پیشگیری از عفونت. پروفیلاکسی ضدویروسی و ضدپنوموسیستیس و جایگزینی IVIG در هیپوگاماگلوبولینمی طبق رهنمودهای EHA/EBMT؛ پروفیلاکسی فلوروکینولون در بیماران کم‌خطر توصیه نمی‌شود و در بیماران پرخطر هنگام افت نوتروفیل به زیر ۵۰۰ قابل‌بررسی است؛ پروفیلاکسی ضدکپک (مثلاً میکافانجین یا پوزاکونازول) در خطر بالای ICAHT درجه ≥۳ هنگام نوتروفیل کمتر از ۵۰۰، به‌ویژه با سابقه پیوند آلوژنیک، آسپرژیلوز قبلی یا کورتیکواستروئید طولانی یا با دوز بالا (بیش از ۱۰ میلی‌گرم دگزامتازون)؛ رژیم غذایی نوتروپنیک توصیه نمی‌شود [۷]. آنتی‌بادی‌های دوویژه نیز می‌توانند عفونت شدید و کشنده ایجاد کنند [۱۴].

بدخیمی ثانویه. لنفوم‌های سلول T (گاه CAR-مثبت) پس از CAR-T ضد CD19 و BCMA رخ داده‌اند و ممکن است چند هفته پس از تزریق بروز کنند؛ پایش مادام‌العمر لازم است [۱۳].

درجه‌بندی EHA/EBMT برای ICAHT زودرس (روز ۰ تا ۳۰)
معیاردرجه ۱درجه ۲درجه ۳درجه ۴
مدت نوتروفیل ≤۵۰۰ در میکرولیترکمتر از ۷ روز۷ تا ۱۳ روز≥۱۴ روزهرگز بالای ۵۰۰ نمی‌رود
مدت نوتروفیل ≤۱۰۰ در میکرولیتر——≥۷ روز≥۱۴ روز

ICAHT دیررس (پس از روز ۳۰) بر اساس آستانه‌های نوتروفیل ≤۱۵۰۰، ≤۱۰۰۰، ≤۵۰۰ و ≤۱۰۰ (اندازه‌گیری‌شده در دست‌کم ۲ نوبت یا نوتروپنی غیرگذرا) درجه‌بندی می‌شود [۷].

نکات کاربردی و امتحانی

نکات کاربردی و امتحانی
  • در irAE، کاهش دوز ICI معنا ندارد؛ یا ادامه، یا توقف موقت، یا قطع دائمی [۲].
  • درجه ۴ یعنی قطع دائمی، مگر اندوکرینوپاتی کنترل‌شده با هورمون [۱].
  • هپاتیت ناشی از ICI مقاوم به استروئید: مایکوفنولات، نه اینفلیکسیماب [۲].
  • کولیت مقاوم (۳ تا ۵ روز): اینفلیکسیماب ۵ میلی‌گرم/کیلوگرم در هفته‌های ۰، ۲ و ۶؛ پیش از آن HBV، HIV و سل را بفرستید ولی منتظر نمانید [۲].
  • هیپوفیزیت: TSH پایین با T4 آزاد پایین؛ پیش از لووتیروکسین، کورتیزول را جایگزین کنید [۲].
  • میوکاردیت: کشنده‌ترین irAE؛ میانه شروع ۳۴ روز؛ متیل‌پردنیزولون ۱ گرم روزانه؛ میوزیت و میاستنی را هم بررسی کنید [۲، ۳، ۱۲].
  • CRS در ASTCT با تب + افت فشار و/یا هیپوکسی درجه‌بندی می‌شود؛ مرز درجه ۲ و ۳ هیپوکسی، اکسیژن ۶ لیتر در دقیقه است [۴].
  • نمره ICE ۱۰ امتیازی است؛ ICE صفر در بیمار بیدار با آفازی = درجه ۳، در بیمار بیدارنشدنی = درجه ۴ [۴].
  • توسیلیزوماب ICANS را درمان نمی‌کند؛ در ICANS کورتیکواستروئید و لوتیراستام [۵].
  • تب، سیتوپنی بدتر شونده و فریتین رو به افزایش پس از رفع CRS: به IEC-HS فکر کنید؛ کورتیکواستروئید ± آناکینرا [۶].

رهنمودها و مطالعات کلیدی

رهنمودها و مطالعات کلیدی

۱۲ مورد
رهنمود بالینی

مدیریت عوارض جانبی مرتبط با ایمنی در بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های ایمنی‌چک‌پوینت: به‌روزرسانی رهنمود ASCO

JCO · 2021در سمیت‌های درجه ۱، درمان با ICPi باید همراه با پایش دقیق ادامه یابد، به‌جز برخی سمیت‌های عصبی، خونی و قلبی.
۵توصیه کلیدی با ترجمه فارسی
خلاصه و ترجمه
رهنمود بالینی

مدیریت عوارض ناشی از ایمونوتراپی: رهنمود بالینی ESMO برای تشخیص، درمان و پیگیری

Annals of Oncology · 2022
خلاصه رهنموددامنه و پیام‌های اصلی با ترجمه فارسی
خلاصه و ترجمه
رهنمود بالینی

درجه‌بندی اجماعی ASTCT برای سندرم آزادسازی سیتوکاین و نوروتوکسیسیتی مرتبط با سلول‌های اثرگر ایمنی

Biology of Blood and Marrow Transplantation · 2019تعاریف و درجه‌بندی جدیدی برای سندرم آزادسازی سیتوکاین (CRS) و نوروتوکسیسیتی پیشنهاد می‌شود که عینی و آسان برای…
۲توصیه کلیدی با ترجمه فارسی
خلاصه و ترجمه
مقاله مروری

عوارض جانبی مرتبط با ایمنی همراه با مهار نقاط بازرسی ایمنی

N Engl J Med · 2018
خلاصه و ترجمه
متاآنالیز

عوارض سمی کشنده مرتبط با مهارکننده‌های ایمنی‌چک‌پوینت: مرور سیستماتیک و متاآنالیز

JAMA Oncol · 2018
۶۱۳ موردتعداد موارد عارضه کشنده ICI گزارش‌شده در Vigilyze (۲۰۰۹ تا ژانویه ۲۰۱۸)
خلاصه و ترجمه
متاآنالیز

بروز اختلال عملکرد غدد درون‌ریز پس از استفاده از رژیم‌های مختلف مهارکننده‌های ایمنی‌چک‌پوینت: مرور سیستماتیک و متاآنالیز

JAMA Oncol · 2018
نسبت شانس (OR) ۳٫۸۱کم‌کاری تیروئید: درمان ترکیبی در برابر ایپیلیموماب
خلاصه و ترجمه
رهنمود بالینی

رهنمودهای ۲۰۲۲ انجمن قلب اروپا (ESC) در زمینه کاردیو-انکولوژی (قلب و سرطان)، تدوین‌شده با همکاری انجمن هماتولوژی اروپا (EHA)، انجمن اروپایی رادیوتراپی و انکولوژی (ESTRO) و انجمن بین‌المللی کاردیو-انکولوژی (IC-OS)

European Heart Journal · 2022
خلاصه رهنموددامنه و پیام‌های اصلی با ترجمه فارسی
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

پیامدهای نهایی ۱۰ ساله نیولوماب همراه ایپیلیموماب در ملانومای پیشرفته

N Engl J Med · 2025
۷۱٫۹ / ۳۶٫۹ / ۱۹٫۹ ماهمیانه بقای کلی
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۲

درمان با سلول‌های CAR T آکسی‌کابتاژن سیلولوسل در لنفوم سلول B بزرگ مقاوم به درمان

N Engl J Med · 2017
۱۱۰ از ۱۱۱ بیمار (۹۹٪)تولید موفق آکسی‌کل
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۲

تیزاژن‌لکلوسل در کودکان و بزرگسالان جوان مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک سلول B

N Engl J Med · 2018
۸۱٪بهبودی کلی طی ۳ ماه
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۱-۲

تکلیستاماب در مولتیپل میلومای عودکرده یا مقاوم

N Engl J Med · 2022
۶۳٫۰٪میزان پاسخ کلی
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

سیلتا-سل یا درمان استاندارد در مولتیپل میلومای مقاوم به لنالیدومید

N Engl J Med · 2023
HR ۰٫۲۶بقای بدون پیشرفت
خلاصه و ترجمه

پرسش‌های خودآزمایی

پرسش‌های خودآزمایی

بیمار تحت نیولوماب + ایپیلیموماب ۶ بار اسهال در روز بیش از پایه دارد (درجه ۲). پس از ۴ روز پردنیزون ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم بهبودی ندارد. قدم بعدی؟

کولیت مقاوم به کورتیکواستروئید (عدم پاسخ در ۳ تا ۵ روز): اینفلیکسیماب ۵ میلی‌گرم/کیلوگرم در هفته‌های ۰، ۲ و ۶؛ پیش از آن HBV، HIV و سل بررسی شود (بدون تأخیر در درمان) و چون درجه ۲ بیش از ۵ روز ادامه یافته، اندوسکوپی با بیوپسی و رد عفونت کلستریدیوئیدس دیفیسیل و CMV لازم است. اگر پس از دوز دوم اینفلیکسیماب علائم ماند، ودولیزوماب ۳۰۰ میلی‌گرم در هفته‌های ۰، ۲ و ۶ [۲].

ALT بیمار تحت پمبرولیزوماب به ۸ برابر حد بالای طبیعی رسیده و با متیل‌پردنیزولون ۲ هفته بهبودی ندارد. چرا اینفلیکسیماب گزینه مناسبی نیست؟

به دلیل خطر کبدسمی، اینفلیکسیماب در هپاتیت ناشی از ICI مصرف نمی‌شود؛ مایکوفنولات موفتیل ۱ تا ۲ گرم در روز (در دو دوز) گزینه است و در عدم پاسخ پس از ۱۰ تا ۱۴ روز، بیوپسی کبد و رد CMV؛ تاکرولیموس و ATG گزینه‌های دیگرند [۲].

بیمار با سردرد و خستگی، سدیم ۱۲۸، TSH پایین و T4 آزاد پایین پس از ایپیلیموماب. تشخیص و ترتیب درمان؟

الگوی TSH پایین با T4 آزاد پایین به هیپوفیزیت اشاره دارد؛ ACTH و کورتیزول صبحگاهی و سپس سایر محورها را بسنجید. در هیپوفیزیت حاد علامت‌دار، ICI متوقف و کورتیکواستروئید شروع می‌شود و سپس جایگزینی هیدروکورتیزون (۱۰ تا ۱۲ میلی‌گرم/مترمربع/روز) با آموزش دوز استرسی؛ جایگزینی کورتیزول باید پیش از لووتیروکسین انجام شود [۲]. ایپیلیموماب نسبت به مهارکننده‌های PD-1 خطر هیپوفیزیت بیشتری دارد [۱۱].

چهار هفته پس از شروع ICI، تروپونین بیمار بالا رفته ولی کسر جهشی طبیعی است. آیا کسر جهشی طبیعی اطمینان‌بخش است؟

خیر؛ در رجیستری چندمرکزی، ۳۸٪ رویدادهای قلبی عمده با کسر جهشی طبیعی رخ داد و تروپونین T ≥۱٫۵ نانوگرم در میلی‌لیتر خطر را ۴ برابر کرد [۱۲]. بیمار بستری و با MRI قلب، نوار قلب و تروپونین ارزیابی شود و متیل‌پردنیزولون ۱۰۰۰ میلی‌گرم روزانه هرچه زودتر شروع شود؛ میوزیت و میاستنی هم بررسی شود [۲].

روز ۲ پس از CAR-T: دمای ۳۹٫۲، فشار با مایع پایدار شده و اکسیژن ۴ لیتر با کانولای بینی. درجه CRS (ASTCT) چیست و درمان؟

درجه ۲ (افت فشار بدون نیاز به وازوپرسور و هیپوکسی با کانولای کم‌جریان ≤۶ لیتر) [۴]. پس از بررسی و درمان عفونت، توسیلیزوماب ۸ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی طی ۶۰ دقیقه (حداکثر ۸۰۰ میلی‌گرم) و طبق برچسب آکسی‌کابتاژن دگزامتازون ۱۰ میلی‌گرم روزانه، با پایش مداوم قلبی و پالس‌اکسی‌متری [۱۳، ۱۶].

بیمار پس از CAR-T فقط با تحریک لمسی بیدار می‌شود و ICE او ۲ است، بدون تشنج. درجه ICANS و درمان؟

درجه ۳ (ICE ۰ تا ۲ یا بیداری فقط با تحریک لمسی) [۴]. در نبود CRS هم‌زمان: متیل‌پردنیزولون ۱۰۰۰ میلی‌گرم وریدی روزانه، لوتیراستام، پایش مداوم و مراقبت ویژه؛ توسیلیزوماب فقط اگر CRS هم‌زمان باشد [۵، ۱۳].

سه هفته پس از CAR-T، CRS برطرف شده ولی بیمار پان‌سیتوپنی بدتر شونده، فریتین رو به افزایش، فیبرینوژن پایین و ترانس‌آمینازهای بالا دارد. تشخیص و درمان؟

IEC-HS (سندرم شبه‌HLH پس از سلول‌درمانی) که اغلب هنگام رفع CRS بروز می‌کند؛ پس از رد علل دیگر (مانند عفونت)، کورتیکواستروئید با یا بدون آناکینرا و ارزیابی پاسخ در حدود ۴۸ ساعت؛ روکسولیتینیب خط دوم و اتوپوزید برای موارد تهدیدکننده حیات و مقاوم. توسیلیزوماب بدون تظاهرات CRS توصیه نمی‌شود [۶].

بیمار ۱۸ روز پس از CAR-T هنوز نوتروفیل کمتر از ۵۰۰ دارد و هرگز بالای ۵۰۰ نرفته است. درجه ICAHT و اقدام؟

نوتروفیل ≤۵۰۰ به مدت ≥۱۴ روز درجه ۳ است (اگر تا روز ۳۰ هرگز بالای ۵۰۰ نرود، درجه ۴) [۷]. G-CSF درمانی، پروفیلاکسی ضدکپک در بیمار پرخطر، بررسی علل دیگر (از جمله شبه‌HLH) و در عدم پاسخ به G-CSF پس از روز ۱۴، تزریق سلول‌های بنیادی خودی ذخیره‌شده در صورت دسترسی [۷].

منابع علمی

۱۶ منبع
نمایش همه منابع، ۵ مورد با خلاصه و ترجمه فارسیبستن فهرست منابع

شماره‌های داخل متن، مانند [۱]، به این منابع اشاره دارند. منابعی که دکمه «خلاصه و ترجمه فارسی» دارند، در کتابخانه شواهد علمی خلاصه و ترجمه شده‌اند.

  1. ۱
    Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline UpdateSchneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, Lacchetti C, Adkins S, Anadkat M, et al · J Clin Oncol · 2021;39:4073-4126
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶
  2. ۲
    Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse eventsBrahmer JR, Abu-Sbeih H, Ascierto PA, Brufsky J, Cappelli LC, Cortazar FB, et al · J Immunother Cancer · 2021;9:e002435
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶ ۷ ۸ ۹ ۱۰ ۱۱ ۱۲ ۱۳ ۱۴ ۱۵ ۱۶ ۱۷ ۱۸ ۱۹ ۲۰ ۲۱ ۲۲ ۲۳ ۲۴ ۲۵ ۲۶ ۲۷ ۲۸ ۲۹ ۳۰ ۳۱ ۳۲ ۳۳ ۳۴ ۳۵ ۳۶ ۳۷ ۳۸ ۳۹ ۴۰ ۴۱ ۴۲ ۴۳
  3. ۳
    Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysisWang DY, Salem JE, Cohen JV, Chandra S, Menzer C, Ye F, et al · JAMA Oncol · 2018;4:1721-1728
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  4. ۴
    ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector CellsLee DW, Santomasso BD, Locke FL, Ghobadi A, Turtle CJ, Brudno JN, et al · Biol Blood Marrow Transplant · 2019;25:625-638
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶ ۷ ۸ ۹ ۱۰
  5. ۵
    Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune effector cell-related adverse eventsMaus MV, Alexander S, Bishop MR, Brudno JN, Callahan C, Davila ML, et al · J Immunother Cancer · 2020;8:e001511
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶ ۷
  6. ۶
    Immune Effector Cell-Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis-Like SyndromeHines MR, Knight TE, McNerney KO, Leick MB, Jain T, Ahmed S, et al · Transplant Cell Ther · 2023;29:438.e1-438.e16
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵
  7. ۷
    Immune effector cell-associated hematotoxicity: EHA/EBMT consensus grading and best practice recommendationsRejeski K, Subklewe M, Aljurf M, Bachy E, Balduzzi A, Barba P, et al · Blood · 2023;142:865-877
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶ ۷
  8. ۸
    CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel) suspension for intravenous infusion: Prescribing InformationJanssen Biotech, Inc · DailyMed, U.S. National Library of Medicine · 2025
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  9. ۹
    Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-upHaanen J, Obeid M, Spain L, Carbonnel F, Wang Y, Robert C, et al · Ann Oncol · 2022;33:1217-1238
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن
  10. ۱۰
    Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated MelanomaLarkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, et al · N Engl J Med · 2015;373:23-34
    DOIPubMed بازگشت به متن
  11. ۱۱
    Incidence of Endocrine Dysfunction Following the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitor Regimens: A Systematic Review and Meta-analysisBarroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC, Hodi FS, Min L, Krop IE, et al · JAMA Oncol · 2018;4:173-182
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  12. ۱۲
    Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint InhibitorsMahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, Nohria A, Reynolds KL, Heinzerling LM, et al · J Am Coll Cardiol · 2018;71:1755-1764
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  13. ۱۳
    YESCARTA (axicabtagene ciloleucel) suspension for intravenous infusion: Prescribing InformationKite Pharma, Inc · DailyMed, U.S. National Library of Medicine · 2026
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶ ۷ ۸ ۹ ۱۰ ۱۱ ۱۲ ۱۳ ۱۴ ۱۵
  14. ۱۴
    TECVAYLI (teclistamab-cqyv) injection, for subcutaneous use: Prescribing InformationJanssen Biotech, Inc · DailyMed, U.S. National Library of Medicine · 2026
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵
  15. ۱۵
    Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy: ASCO GuidelineSantomasso BD, Nastoupil LJ, Adkins S, Lacchetti C, Schneider BJ, Anadkat M, et al · J Clin Oncol · 2021;39:3978-3992
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  16. ۱۶
    ACTEMRA (tocilizumab) injection, for intravenous or subcutaneous use: Prescribing InformationGenentech, Inc · DailyMed, U.S. National Library of Medicine · 2025
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳

این مطلب بر پایه منابع علمی معتبر تهیه شده و آخرین بار در ۲۸ مهر ۱۴۰۵ به‌روزرسانی شده است. محتوای این وب‌سایت صرفاً جنبه آموزشی و اطلاع‌رسانی دارد و جایگزین مشاوره، تشخیص یا درمان توسط پزشک متخصص نیست. برای هر تصمیم درمانی با پزشک معالج خود مشورت کنید.

مطالب مرتبط

لنفومعلائم، تشخیص، مرحله‌بندی و جدیدترین درمان‌های لنفوم هوچکین، DLBCL، لنفوم فولیکولار، منتل و ناحیه حاشیه‌ای. مولتیپل میلومامعیارهای تشخیص CRAB و SLiM، MGUS و میلومای خاموش، درمان القایی چهاردارویی، پیوند، نگه‌دارنده و ایمنی‌درمانی‌های نوین در مولتیپل میلوما. ایمنی‌درمانی۲۷ مهر ۱۴۰۵ پمبرولیزوماب (کیترودا) پمبرولیزوماب (کیترودا) چیست؟ کاربرد در سرطان‌های مختلف، نحوه تزریق، عوارض شایع و جدی ایمنی‌مرتبط و نکات عملی بر اساس برچسب FDA.