جدیدترین درمان‌های سرطاندکتر محمدرضا دبیری
دکتر محمدرضا دبیریEnglish
درس تخصصی

خواندن نقادانه کارآزمایی‌های انکولوژی و تفسیر بیومارکرها

نقاط پایانی، نسبت خطر و فاصله اطمینان، طراحی عدم‌برتری، crossover، زیرگروه‌ها، کیفیت زندگی، ESMO-MCBS، NGS و ESCAT، تأییدیه‌های مستقل از نوع تومور و کاربردهای ctDNA؛ با مثال‌های واقعی

به‌روزرسانی: ۲۸ مهر ۱۴۰۵۹ دقیقه مطالعه۵۱ منبع علمی

اهداف یادگیری و پیام‌های کلیدی

  • پس از این درس باید بتوانید نقطه پایانی یک کارآزمایی را ارزیابی کنید، نسبت خطر (HR) و فاصله اطمینان را به زبان اثر نسبی و مطلق ترجمه کنید و طراحی عدم‌برتری، crossover و ادعاهای زیرگروهی را نقادانه بخوانید [۱، ۲، ۳، ۴].
  • بقای کلی قابل‌اعتمادترین نقطه پایانی است؛ بیش از نیمی از همبستگی‌های گزارش‌شده میان نقاط پایانی جانشین و بقای کلی ضعیف بوده‌اند [۱، ۵].
  • پاسخ کامل پاتولوژیک (pCR) در سطح بیمار عامل پیش‌آگهی قوی است، ولی افزایش آن در یک کارآزمایی به‌تنهایی بهبود بقا را تضمین نمی‌کند [۶].
  • در کارآزمایی عدم‌برتری، کل فاصله اطمینان باید در سمت درست مرز ازپیش‌تعیین‌شده قرار گیرد؛ «اثبات نشدن عدم‌برتری» با «بدتر بودن» یکی نیست [۳، ۷].
  • ESMO-MCBS بزرگی سود بالینی یک درمان را درجه‌بندی می‌کند (A و B یا ۵ و ۴ = سود قابل‌توجه) و ESCAT میزان شواهد قابلیت اقدام بالینی یک هدف مولکولی را (سطح I تا X) [۸، ۹].
  • تأییدیه‌های مستقل از نوع تومور (MSI-H/dMMR، TMB-H، فیوژن NTRK، BRAF V600E، فیوژن RET، HER2 IHC ۳+) بیشتر بر پاسخ عینی در کارآزمایی‌های سبدی تک‌بازویی استوارند و پاسخ در انواع تومور متفاوت است [۱، ۱۰، ۱۱].
  • ctDNA در سرطان پیشرفته برای ژنوتایپینگ کاربرد روزمره دارد (با آزمون بافتی بازتابی در نتیجه منفی) و کارآزمایی‌های تصادفی جدید، نقش آن را در هدایت درمان کمکی و تغییر زودهنگام درمان نشان داده‌اند [۱۲، ۱۳، ۱۴، ۱۵].

نقاط پایانی: دقیقاً چه چیزی اندازه گرفته شده است؟

نقاط پایانی رایج در کارآزمایی‌های انکولوژی
نقطه پایانیتعریفمزیتمحدودیت
بقای کلی (OS)زمان از تصادفی‌سازی تا مرگ به هر علت، در جمعیت قصد درمانقابل‌اعتمادترین نقطه پایانی؛ دقیق و بدون سوگیری در اندازه‌گیری [۱]پیگیری طولانی و حجم نمونه بزرگ؛ مخدوش شدن با درمان‌های بعدی [۱]
بقای بدون پیشرفت (PFS)زمان از تصادفی‌سازی تا پیشرفت عینی تومور یا مرگ، هر کدام زودترزودتر از OS و مخدوش‌نشدن با درمان بعدی؛ اثر بزرگ‌تر با حجم نمونه کمتر [۱]تعریف دقیق پیشرفت و ارزیابی کورشده لازم است؛ داده معمولاً برای سنجش همبستگی با OS کافی نیست [۱]
زمان تا پیشرفت (TTP)زمان تا پیشرفت عینی؛ مرگ رویداد شمرده نمی‌شود—مرگ‌ها سانسور می‌شوند؛ PFS ترجیح دارد [۱]
بقای بدون بیماری (DFS)زمان از تصادفی‌سازی تا عود یا مرگ به هر علت؛ عمدتاً در درمان کمکیوقتی بقا طولانی است و OS عملی نیست [۱]ارزش آن به اندازه اثر، سمیت درمان و زمینه بیماری وابسته است [۱]
بقای بدون رویداد (EFS)تصادفی‌سازی پیش از جراحی؛ رویداد = پیشرفت مانع جراحی، عود موضعی یا دوردست یا مرگنقطه پایانی مناسب درمان نئوادجوانت [۱]مانند DFS
پاسخ عینی (ORR)مجموع پاسخ نسبی و کامل (بیماری پایدار جزو آن نیست)سنجش مستقیم فعالیت ضدتوموری؛ قابل‌ارزیابی در کارآزمایی تک‌بازویی [۱]ارزش آن به بزرگی، دوام و درصد پاسخ کامل وابسته است؛ رایج‌ترین جانشین در تأیید سریع [۱]
پاسخ کامل پاتولوژیک (pCR)حذف تومور مهاجم از سینه و غدد لنفاوی (ypT0/is ypN0)زودهنگام؛ در سرطان سینه زودرس پرخطر جانشین تأیید سریع بوده است [۱، ۶]در سطح کارآزمایی با EFS و OS همبستگی ناچیز داشت [۶]
زمان تا شکست درمان (TTF)زمان تا قطع درمان به هر دلیل (پیشرفت، سمیت یا مرگ)—معمولاً برای تأیید داروی جدید توصیه نمی‌شود [۱]
علائم و کیفیت زندگی (پیامد گزارش‌شده توسط بیمار)سنجش علائم و عملکرد از زبان بیماربهبود علائم ناشی از سرطان، سنجش مستقیم سود بالینی است [۱]نیاز به علامت‌دار بودن بیماران در شروع؛ سوگیری در طراحی باز [۱]

تعاریف بر پایه رهنمود FDA (۲۰۱۸) [۱].

آیا نقطه پایانی جانشین معتبر است؟ در مرور نظام‌مند Prasad و همکاران، از ۶۵ همبستگی سطح کارآزمایی میان نقاط پایانی جانشین و بقای کلی (در ۳۶ مقاله)، ۵۲٪ ضعیف (r ≤۰٫۷)، ۲۵٪ متوسط و ۲۳٪ قوی (r ≥۰٫۸۵) بودند [۵]. در تحلیل تجمیعی CTNeoBC (۱۱٬۹۵۵ بیمار سرطان سینه)، بیمارانی که pCR (ypT0/is ypN0) گرفتند بقای بهتری داشتند (به‌ویژه سه‌گانه منفی: EFS با HR ۰٫۲۴ و OS با HR ۰٫۱۶)، اما در سطح کارآزمایی، افزایش نرخ pCR با EFS (R² = ۰٫۰۳) و OS (R² = ۰٫۲۴) همبستگی ناچیزی داشت و pCR به‌عنوان جانشین تأیید نشد [۶]. این همان تفاوت «عامل پیش‌آگهی در سطح بیمار» و «جانشین معتبر در سطح کارآزمایی» است.

مثال کاری: KEYNOTE-522. افزودن پمبرولیزوماب به شیمی‌درمانی نئوادجوانت در سرطان سینه سه‌گانه منفی، pCR را از ۵۱٫۲٪ به ۶۴٫۸٪ رساند (تفاوت ۱۳٫۶ واحد درصد؛ ۹۵٪ CI: ۵٫۴ تا ۲۱٫۸) [۱۶]؛ سپس EFS سه‌ساله ۸۴٫۵٪ در برابر ۷۶٫۸٪ شد (HR ۰٫۶۳؛ ۹۵٪ CI: ۰٫۴۸ تا ۰٫۸۲) [۱۷] و سرانجام بقای کلی پنج‌ساله ۸۶٫۶٪ در برابر ۸۱٫۷٪ (P=0.002) [۱۸]. در این مورد خاص، سود جانشین با پیامدهای واقعی تأیید شد؛ چیزی که CTNeoBC به‌طور کلی تضمین نمی‌کند.

کیفیت زندگی. در پرسش‌نامه EORTC QLQ-C30، تغییر ۵ تا ۱۰ امتیازی با تغییر «کم»، ۱۰ تا ۲۰ با «متوسط» و بیش از ۲۰ با تغییر «زیاد» از دید بیمار متناظر بود [۱۹]. در یک کارآزمایی تصادفی (۷۶۶ بیمار)، پایش نظام‌مند علائم گزارش‌شده توسط بیمار کیفیت زندگی را بهتر کرد، مراجعه به اورژانس را کاهش داد (۳۴٪ در برابر ۴۱٪) و بقای یک‌ساله ۷۵٪ در برابر ۶۹٪ بود (P=0.05) [۲۰].

نسبت خطر، فاصله اطمینان و آزمون‌های چندگانه

نسبت خطر (HR) نسبت «سرعت» رخ دادن رویداد در دو گروه است و فرض می‌کند این نسبت در طول زمان ثابت است؛ وقتی این فرض برقرار نباشد، تفسیر بالینی HR دشوار یا ناممکن است و Uno و همکاران پیشنهاد می‌کنند یک معیار بدون مدل، ازپیش‌تعیین‌شده و بالینی‌معنادار برای بیان تفاوت دو گروه گزارش شود [۲].

اثر نسبی در برابر مطلق. HR ۰٫۶۳ برای EFS در KEYNOTE-522 یعنی کاهش نسبی حدود ۳۷٪ در خطر لحظه‌ای رویداد، در حالی که تفاوت مطلق EFS سه‌ساله ۷٫۷ واحد درصد است (۸۴٫۵٪ در برابر ۷۶٫۸٪)؛ یعنی برای پیشگیری از یک رویداد در ۳ سال باید حدود ۱۳ بیمار درمان شوند (۱ تقسیم بر ۰٫۰۷۷) [۱۷]. همیشه هر دو را کنار هم ببینید.

فاصله اطمینان و مرز معنی‌داری. در تحلیل نهایی بقای کلی FLAURA (اوسیمرتینیب در برابر EGFR-TKI مقایسه‌ای در سرطان ریه با جهش EGFR)، میانه بقا ۳۸٫۶ در برابر ۳۱٫۸ ماه بود با HR ۰٫۸۰ و فاصله اطمینان ۹۵٫۰۵٪ از ۰٫۶۴ تا ۱٫۰۰ (P=0.046) [۲۱]؛ حد بالای فاصله اطمینان به ۱ رسیده و اندازه واقعی اثر با عدم قطعیت قابل‌توجهی همراه است. به سطح غیرمعمول فاصله اطمینان نیز توجه کنید (۹۵٫۰۵٪ در FLAURA و ۹۸٫۴٪ برای OS در CheckMate 649) [۲۱، ۲۲]؛ این سطح‌ها از طرح آماری ازپیش‌تعیین‌شده برای چند نقطه پایانی و تحلیل‌های میانی می‌آیند و نتیجه باید با همان سطح تفسیر شود.

آزمون سلسله‌مراتبی. در CheckMate 649، نقاط پایانی اصلی OS و PFS در بیماران با PD-L1 CPS ≥۵ بود و OS در CPS ≥۱ و کل بیماران به‌صورت سلسله‌مراتبی آزموده شد [۲۲، ۲۳]؛ پس معنی‌دار شدن نتیجه «کل جمعیت» به معنی سود یکسان در همه زیرگروه‌ها نیست (بخش «crossover، درمان‌های بعدی و زیرگروه‌ها» را ببینید).

کارآزمایی‌های عدم‌برتری (Non-inferiority)

کارآزمایی عدم‌برتری نشان نمی‌دهد درمان جدید «بدتر نیست»؛ نشان می‌دهد بیش از یک مقدار کوچک ازپیش‌تعیین‌شده (مرز عدم‌برتری یا Δ) بدتر نیست. طبق رهنمود EMA، مرز باید در پروتکل از پیش تعیین و هم از نظر بالینی و هم آماری توجیه شود و پس از پایان مطالعه، فاصله اطمینان دوطرفه ۹۵٪ (یا یک‌طرفه ۹۷٫۵٪) تفاوت باید کاملاً در سمت مثبت مرز قرار گیرد [۳]. مرز را نباید به‌صورت درصدی از برتری داروی مقایسه بر دارونما یا بر اساس توان مطالعه تعیین کرد (مطالعه کوچک توجیه مرز وسیع‌تر نیست)؛ و اگر نتیجه‌ای که بین −Δ و صفر قرار می‌گیرد از نظر بالینی پذیرفتنی به نظر نرسد، یعنی Δ درست انتخاب نشده است [۳]. افزونه CONSORT برای گزارش استاندارد کارآزمایی‌های عدم‌برتری و هم‌ارزی تدوین شده است [۲۴].

چهار مثال واقعی از طراحی عدم‌برتری
کارآزماییپرسشمرز عدم‌برترینتیجهدرس
FAST-Forwardپرتودرمانی ۲۶ یا ۲۷ گری در ۵ جلسه (۱ هفته) در برابر ۴۰ گری در ۱۵ جلسه پس از جراحی سرطان سینهحداکثر ۱٫۶٪ افزایش عود موضعی ۵ ساله (HR بحرانی ۱٫۸۱)عود ۵ ساله با ۴۰ گری ۲٫۱٪؛ تفاوت مطلق برای ۲۶ گری ۰٫۷٪- (۱٫۳- تا ۰٫۳) [۲۵]عدم‌برتری ۲۶ گری ثابت شد و عوارض بافت طبیعی آن مشابه ۴۰ گری بود، ولی ۲۷ گری عوارض بیشتری داشت [۲۵]
IDEA۳ در برابر ۶ ماه شیمی‌درمانی کمکی (FOLFOX یا CAPOX) در سرطان کولون مرحله ۳حد بالای فاصله اطمینان دوطرفه ۹۵٪ HR حداکثر ۱٫۱۲کل جمعیت HR ۱٫۰۷ (۱٫۰۰ تا ۱٫۱۵)؛ CAPOX ۰٫۹۵ (۰٫۸۵ تا ۱٫۰۶)؛ FOLFOX ۱٫۱۶ (۱٫۰۶ تا ۱٫۲۶) [۲۶]عدم‌برتری در کل جمعیت ثابت نشد، ولی برای CAPOX ثابت شد؛ تحلیل بر اساس خطر (T1–3 N1) اکتشافی بود [۲۶]
DYNAMICمدیریت بر پایه ctDNA در برابر معیارهای بالینی‌پاتولوژیک در سرطان کولون مرحله ۲۸٫۵- واحد درصد در بقای بدون عود ۲ ساله۹۳٫۵٪ در برابر ۹۲٫۴٪ (تفاوت ۱٫۱؛ ۹۵٪ CI: ۴٫۱- تا ۶٫۲) با شیمی‌درمانی کمتر (۱۵٪ در برابر ۲۸٪) [۱۳]عدم‌برتری ثابت شد؛ پرسش نقادانه: آیا مرز ۸٫۵ واحد درصدی برای بیمار پذیرفتنی است؟
SCORADپرتودرمانی ۸ گری تک‌جلسه‌ای در برابر ۲۰ گری در ۵ جلسه در فشردگی متاستاتیک نخاع۱۱٪- در نسبت بیماران قادر به راه رفتن در هفته ۸۶۹٫۳٪ در برابر ۷۲٫۷٪ (تفاوت ۳٫۵٪-؛ حد پایین یک‌طرفه ۱۱٫۵٪-) [۷]عدم‌برتری ثابت نشد، اما حد پایین تنها اندکی از مرز گذشت؛ «اثبات نشدن» با «بدتر بودن» یکی نیست [۷]

به جهت مرز دقت کنید: در IDEA مرز روی HR (حد بالا) و در DYNAMIC و SCORAD روی تفاوت مطلق (حد پایین) تعریف شده است.

crossover، درمان‌های بعدی و زیرگروه‌ها

crossover و درمان‌های بعدی. وقتی بیماران گروه کنترل پس از پیشرفت به درمان آزمایشی منتقل می‌شوند، تفاوت OS کوچک‌تر (و گاه صفر) دیده می‌شود. Korn و همکاران استفاده از طرح crossover را در نخستین ارزیابی قطعی یک داروی جدید مخل سنجش سود بالینی می‌دانند و توصیه می‌کنند تفاوت مشاهده‌شده OS، به شرط آنکه درمان‌های بعدی در هر دو بازو مطابق استاندارد مراقبت باشند، معیار سود بالینی شمرده شود [۲۷]. در PROfound (اولاپاریب در سرطان پروستات مقاوم به اخته با جهش BRCA1، BRCA2 یا ATM)، ۶۶٪ بیماران گروه کنترل به اولاپاریب منتقل شدند؛ با این حال OS در کوهورت A معنی‌دار بود (۱۹٫۱ در برابر ۱۴٫۷ ماه؛ HR ۰٫۶۹؛ ۹۵٪ CI: ۰٫۵۰ تا ۰٫۹۷) و تحلیل حساسیتِ تعدیل‌شده برای crossover، HR را ۰٫۴۲ برآورد کرد [۲۸]. در KEYNOTE-024 نیز crossover مجاز بود و بقای ۶ ماهه با پمبرولیزوماب بهتر بود (۸۰٫۲٪ در برابر ۷۲٫۴٪؛ HR ۰٫۶۰) [۲۹].

زیرگروه‌ها. رهنمود EMA اعتبار یافته زیرگروهی را به تعریف ازپیش‌تعیین‌شده و مستدل، توجیه زیستی و تکرار در داده‌های مستقل وابسته می‌داند؛ بررسی زیرگروه‌های متعدد احتمال یافته مثبت کاذب را افزایش می‌دهد و ممکن است تعادل حاصل از تصادفی‌سازی در زیرگروه‌ها حفظ نشود. آزمون‌های تعامل (interaction) توان کمی دارند و گزارش منفرد مقدار P آزمون تعامل مبنای کافی تصمیم‌گیری نیست؛ برآورد اثر با فاصله اطمینان، همراه با زیرگروه مکمل، باید ارائه شود [۴]. ابزار ICEMAN نیز ۵ پرسش اصلی برای سنجش اعتبار ادعای اثر زیرگروهی در کارآزمایی‌ها پیشنهاد می‌کند [۳۰].

مثال کاری: PD-L1 در CheckMate 649. در پیگیری ۳ ساله، HR بدون طبقه‌بندی بقای کلی نیولوماب + شیمی‌درمانی در CPS ≥۱، ≥۵ و ≥۱۰ به ترتیب ۰٫۷۵، ۰٫۶۹ و ۰٫۶۶ بود، اما در CPS کمتر از ۱، کمتر از ۵ و کمتر از ۱۰ به ترتیب ۰٫۹۵، ۰٫۹۵ و ۰٫۹۱؛ نویسندگان بزرگی سود را در CPS ≥۵ «غنی‌تر» و افزایش سود در CPS ≥۱۰ را ناچیز دانستند [۲۳]. پس سود معنی‌دار «کل جمعیت» را نباید بی‌قید به بیمار با CPS پایین تعمیم داد، هرچند این تحلیل‌ها اکتشافی‌اند [۴، ۲۳].

ارزش بالینی: ESMO-MCBS

مقیاس بزرگی سود بالینی ESMO (ESMO-MCBS) ابزاری معتبر و تکرارپذیر برای درجه‌بندی بزرگی سود بالینی درمان‌های جدید ضدسرطان است؛ نسخه ۱٫۰ در ۲۰۱۵ منتشر شد [۳۱]. نمره‌ها در درمان با قصد شفا از A تا C و در درمان غیرشفابخش از ۵ تا ۱ است و نمره‌های A و B یا ۵ و ۴ «سود قابل‌توجه» شمرده می‌شوند [۸].

  • نسخه ۱٫۱ (۲۰۱۷): ۱۰ اصلاح، از جمله امکان نمره‌دهی کارآزمایی‌های تک‌بازویی؛ نمره تنها ۱۲ مورد از ۱۱۸ مطالعه مقایسه‌ای تغییر کرد [۳۲].
  • نسخه ۲٫۰ (۲۰۲۵): ۱۳ اصلاح؛ در درمان شفابخش، افزایش زمان بدون درمان یا بیماری حتی بدون بهبود معنی‌دار OS اعتبار می‌گیرد، افزایش مطلق کوچک DFS محتاطانه‌تر نمره می‌گیرد و برچسب سمیت حاد و ماندگار اضافه شده است؛ در درمان غیرشفابخش، سود «دُم منحنی» OS و PFS با روش آماری معتبرتری سنجیده و ارزیابی سمیت بازنگری شده است؛ این تغییرات نمره ۱۳٫۶٪ مطالعات را تغییر داد (۱۰٫۵٪ کاهش، ۳٫۱٪ افزایش) [۳۳].
  • ESMO-MCBS:H (۲۰۲۳): نسخه ویژه بدخیمی‌های خونی، با ۵ اصلاح برای نقاط پایانی خاص هماتولوژی و بیماری‌های کند ولی غیرقابل‌علاج مانند لنفوم فولیکولار [۳۴].

در ارزیابی EHA با نسخه ۱٫۱، سلول‌درمانی CAR-T در ALL عودکرده کودکان و جوانان به دلیل تک‌بازویی بودن مطالعه حداکثر نمره ۳ گرفت؛ نمونه‌ای از اینکه طراحی مطالعه سقف نمره را تعیین می‌کند [۸].

NGS، ESCAT و تأییدیه‌های مستقل از نوع تومور

ESCAT. مقیاس ESMO برای قابلیت اقدام بالینی اهداف مولکولی شش سطح شواهد تعریف می‌کند: سطح I، اهداف آماده برای تصمیم‌گیری روتین؛ سطح II، اهداف پژوهشی که احتمالاً جمعیت سودبرنده از داروی هدفمند را مشخص می‌کنند ولی داده بیشتری لازم است؛ سطح III، سود بالینی اثبات‌شده در انواع دیگر تومور یا برای اهداف مولکولی مشابه؛ سطح IV، شواهد پیش‌بالینی؛ سطح V، شواهد حمایت از هدف‌گیری ترکیبی؛ و سطح X، نبود شواهد قابلیت اقدام [۹].

توصیه‌های NGS ESMO ۲۰۲۴. NGS بافت تومور در سرطان پیشرفته ریه غیرسنگفرشی سلول غیرکوچک، پروستات، روده بزرگ، کلانژیوکارسینوم و تخمدان توصیه می‌شود و در این به‌روزرسانی به سرطان سینه پیشرفته و تومورهای نادر (GIST، سارکوم، تیروئید و سرطان با منشأ ناشناخته) گسترش یافته است؛ همچنین برای یافتن تغییرات مستقل از نوع تومور در سرطان‌های متاستاتیک، در صورت دسترسی به درمان منطبق، توصیه می‌شود [۳۵].

منطق و محدودیت تأییدیه مستقل از نوع تومور. این تأییدیه‌ها اغلب بر پایه کارآزمایی‌های سبدی (basket) تک‌بازویی با نقطه پایانی پاسخ عینی و مدت پاسخ‌اند؛ ORR سنجش مستقیم فعالیت ضدتوموری و رایج‌ترین نقطه پایانی جانشین برای تأیید سریع است [۱]. اما «مستقل از نوع تومور» به معنی «بی‌اعتنا به نوع تومور» نیست: در کارآزمایی سبدی ROAR با دابرافنیب + ترامتینیب در جهش BRAF V600E، پاسخ از ۸۹٪ در لوسمی سلول مویی و ۵۶٪ در کارسینوم آناپلاستیک تیروئید تا ۳۳٪ در گلیوم درجه بالا متغیر بود [۱۰]؛ و در DESTINY-PanTumor02، پاسخ به تراستوزوماب دروکستکان در HER2 IHC ۳+ با تأیید مرکزی ۶۱٫۳٪ در برابر ۳۷٫۱٪ در کل بیماران (IHC ۳+ یا ۲+) بود [۱۱].

تأییدیه‌های مستقل از نوع تومور (برچسب FDA، به‌روز ۲۰۲۶)
تغییر مولکولیداروشواهد کلیدی (پاسخ عینی)وضعیت در برچسب FDA
MSI-H یا dMMRپمبرولیزومابKEYNOTE-158، تومورهای غیرکولورکتال پیش‌درمان‌شده (۲۷ نوع تومور): ۳۴٫۳٪ (۹۵٪ CI: ۲۸٫۳ تا ۴۰٫۸) [۳۶]تأیید برای تومورهای جامد پیشرفته MSI-H/dMMR پس از درمان قبلی؛ بدون قید تأیید سریع در برچسب فعلی [۳۷]
dMMRدوستارلیمابGARNET، ۳۲۷ بیمار: ۴۴٫۰٪ (۹۵٪ CI: ۳۸٫۶ تا ۴۹٫۶) [۳۸]تأیید سریع (بر اساس پاسخ و مدت پاسخ) [۳۹]
TMB-H (≥۱۰ جهش در مگاباز)پمبرولیزومابKEYNOTE-158: ۲۹٪ در TMB بالا در برابر ۶٪ در TMB پایین [۴۰]تأیید سریع؛ ایمنی و اثربخشی در تومورهای CNS کودکان با TMB-H ثابت نشده است [۳۷]
فیوژن NTRKلاروترکتینیب۷۵٪ با بازبینی مستقل در ۵۵ بیمار نخست با ۱۷ نوع تومور [۴۱]؛ ۷۹٪ در تحلیل تجمیعی ۱۵۳ بیمار [۴۲]تأیید برای تومورهای جامد با فیوژن NTRK بدون جهش مقاومت اکتسابی شناخته‌شده؛ بدون قید تأیید سریع در برچسب فعلی [۴۳]
فیوژن NTRKانترکتینیب۵۷٪ در ۵۴ بزرگسال [۴۴]؛ ۶۱٫۲٪ در ۱۲۱ بیمار و پاسخ داخل جمجمه ۶۳٫۶٪ [۴۵]تأیید سریع [۴۶]
فیوژن NTRKرپوترکتینیبTRIDENT-1: ۵۸٪ در بیماران بدون TKI قبلی و ۵۰٪ پس از TKI قبلی [۴۷]تأیید سریع (۱۲ سال به بالا) [۴۷]
BRAF V600Eدابرافنیب + ترامتینیبROAR: پاسخ بسته به نوع تومور از ۳۳٪ تا ۸۹٪ [۱۰]تأیید سریع (۱ سال به بالا) [۴۸]
فیوژن RETسلپرکاتینیبLIBRETTO-001 (غیر از ریه و تیروئید): ۴۳٫۹٪ (۹۵٪ CI: ۲۸٫۵ تا ۶۰٫۳) [۴۹]تأیید برای تومورهای جامد با فیوژن RET (۲ سال به بالا)؛ بدون قید تأیید سریع در برچسب فعلی [۵۰]
HER2 IHC ۳+تراستوزوماب دروکستکانDESTINY-PanTumor02: ۶۱٫۳٪ در IHC ۳+ با تأیید مرکزی [۱۱]تأیید سریع [۵۱]

همه اندیکاسیون‌ها برای تومور پیشرفته پس از درمان قبلی یا نبود گزینه رضایت‌بخش‌اند؛ برای جزئیات و آزمون تشخیصی تأییدشده به برچسب هر دارو مراجعه کنید.

DNA توموری در گردش (ctDNA)

رهنمود ESMO (۲۰۲۲). در سرطان پیشرفته، آزمون‌های ctDNA معتبر و با حساسیت کافی برای یافتن جهش‌های قابل‌اقدام در عمل روزمره قابل‌استفاده‌اند، ولی به دلیل محدودیت در تشخیص فیوژن‌ها و تغییرات تعداد کپی، آزمون بافتی برای بسیاری از بیماران ارجح است؛ ctDNA وقتی سرعت نتیجه مهم است یا بیوپسی ممکن یا مناسب نیست به کار می‌رود و پس از نتیجه غیرآگاهی‌بخش ctDNA، آزمون بافتی بازتابی (reflex) توصیه می‌شود. در سرطان زودرس، تشخیص بیماری باقی‌مانده مولکولی (MRD) اعتبار بالینی بالایی برای پیش‌بینی عود دارد، ولی در زمان انتشار رهنمود به دلیل نبود شواهد سودمندی بالینی در هدایت درمان، برای عمل روزمره توصیه نشد [۱۲].

شواهد تصادفی جدیدتر.

  • DYNAMIC: در سرطان کولون مرحله ۲، مدیریت بر پایه ctDNA مصرف شیمی‌درمانی کمکی را کاهش داد (۱۵٪ در برابر ۲۸٪) بدون کاهش بقای بدون عود ۲ ساله [۱۳].
  • IMvigor011: در سرطان مثانه مهاجم به عضله با ctDNA مثبت پس از سیستکتومی، آتزولیزوماب کمکی بقای بدون بیماری (HR ۰٫۶۴) و بقای کلی (HR ۰٫۵۹) را نسبت به دارونما بهتر کرد؛ در ۳۵۷ بیمار با ctDNA پایدار منفی و بدون درمان، بقای بدون بیماری ۲ ساله ۸۸٪ بود [۱۴].
  • SERENA-6: در سرطان سینه پیشرفته ER مثبت و HER2 منفی تحت مهارکننده آروماتاز و CDK4/6، تغییر زودهنگام به کامیزسترانت هنگام ظهور جهش ESR1 در ctDNA (پیش از پیشرفت رادیولوژیک)، PFS را از ۹٫۲ به ۱۶٫۰ ماه رساند (HR ۰٫۴۴) [۱۵]؛ نقطه پایانی اصلی PFS ارزیابی‌شده توسط پژوهشگر در یک تحلیل میانی بود و سود بقای کلی باید جداگانه سنجیده شود.

برای مرور بیمارمحور این موضوع، مقاله بیوپسی مایع و ctDNA را ببینید.

چک‌لیست گام‌به‌گام نقد یک کارآزمایی انکولوژی

  1. ۱

    ۱. پرسش و جمعیت

    جمعیت (معیارهای ورود، خط درمان، بیومارکر)، مداخله، بازوی مقایسه و پیامد را مشخص کنید و بپرسید آیا بیمار شما شبیه بیماران مطالعه است.

  2. ۲

    ۲. نقطه پایانی

    OS است یا جانشین؟ در PFS و ORR آیا ارزیابی کورشده مستقل انجام شده است؟ آیا جانشین در این زمینه اعتبارسنجی شده است [۱، ۵]؟

  3. ۳

    ۳. اندازه اثر

    HR را با فاصله اطمینان، تفاوت مطلق و NNT بخوانید و بررسی کنید آیا فرض خطرهای متناسب برقرار است [۲].

  4. ۴

    ۴. طراحی آماری

    برتری یا عدم‌برتری؟ مرز ازپیش‌تعیین‌شده و توجیه آن؟ آزمون سلسله‌مراتبی و سطح آلفای هر تحلیل [۳، ۲۲].

  5. ۵

    ۵. درمان‌های بعدی و crossover

    آیا درمان‌های پس از پیشرفت در دو بازو استاندارد بوده‌اند؟ crossover تفاوت OS را چقدر رقیق کرده است [۲۷]؟

  6. ۶

    ۶. زیرگروه‌ها

    ازپیش‌تعیین‌شده، با توجیه زیستی و تکرارشده؟ برآورد اثر در زیرگروه مکمل چیست [۴]؟

  7. ۷

    ۷. سمیت و کیفیت زندگی

    عوارض درجه ۳ به بالا، قطع درمان و تغییرات بالینی‌معنادار کیفیت زندگی (حدود ۱۰ امتیاز یا بیشتر در QLQ-C30) را ببینید [۱۹].

  8. ۸

    ۸. ارزش و کاربرد

    نمره ESMO-MCBS، سطح ESCAT هدف مولکولی و دسترسی واقعی بیمار به درمان را در تصمیم بگنجانید [۹، ۳۳].

نکات کاربردی و امتحانی

نکات کاربردی و امتحانی
  • بقای کلی قابل‌اعتمادترین نقطه پایانی است؛ PFS با درمان‌های بعدی مخدوش نمی‌شود ولی داده‌ها معمولاً برای ارزیابی همبستگی آن با OS کافی نیست [۱].
  • ORR شامل پاسخ کامل + نسبی است، نه بیماری پایدار [۱].
  • ۵۲٪ همبستگی‌های سطح کارآزمایی جانشین–OS ضعیف بودند [۵]؛ pCR جانشین معتبر سطح کارآزمایی نیست [۶].
  • NNT = ۱ تقسیم بر تفاوت مطلق؛ در KEYNOTE-522 حدود ۱۳ برای EFS سه‌ساله [۱۷].
  • عدم‌برتری: کل فاصله اطمینان در سمت درست مرز؛ IDEA با حد بالای ۱٫۱۵ و مرز ۱٫۱۲ عدم‌برتری کلی را نشان نداد [۳، ۲۶].
  • crossover تفاوت OS را رقیق می‌کند؛ تفاوت مشاهده‌شده با درمان‌های بعدی استاندارد، معیار سود بالینی است [۲۷].
  • مقدار P آزمون تعامل به‌تنهایی کافی نیست؛ اثر در زیرگروه مکمل را هم ببینید [۴].
  • ESMO-MCBS: A و B (شفابخش) یا ۵ و ۴ (غیرشفابخش) = سود قابل‌توجه [۸].
  • ESCAT: سطح I آماده استفاده روتین، سطح X بدون شواهد قابلیت اقدام [۹].
  • ctDNA منفی در بیماری پیشرفته جهش را رد نمی‌کند؛ آزمون بافتی بازتابی انجام دهید [۱۲].

مطالعات و رهنمودهای مثال‌زده‌شده

مطالعات و رهنمودهای مثال‌زده‌شده

۱۵ مورد
رهنمود بالینی

توصیه‌هایی برای استفاده از توالی‌یابی نسل جدید (NGS) در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته در سال ۲۰۲۴: گزارشی از گروه کاری پزشکی دقیق ESMO

Annals of Oncology · 2024همانند توصیه‌های ۲۰۲۰، ESMO انجام NGS تومور را در سرطان ریه پیشرفته غیرسنگفرشی سلول غیرکوچک، سرطان پروستات، سر…
۴توصیه کلیدی با ترجمه فارسی
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

بقای کلی با پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) در سرطان سینه سه‌منفی مرحله اولیه

N Engl J Med · 2024
۸۶٫۶٪ در برابر ۸۱٫۷٪ (پمبرولیزوماب-شیمی‌درمانی در برابر دارونما-شیمی‌درمانی)بقای کلی تخمینی در ۶۰ ماه
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

پمبرولیزوماب در برابر شیمی‌درمانی در سرطان ریه سلول غیرکوچک دارای بیان PD-L1

N Engl J Med · 2016
۱۰٫۳ ماه در برابر ۶٫۰ ماهمیانه بقای بدون پیشرفت
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

بقای کلی با اوسیمرتینیب در سرطان ریه non-small-cell پیشرفته درمان‌نشده با جهش EGFR

N Engl J Med · 2020
۳۸٫۶ ماه در برابر ۳۱٫۸ ماهmedian بقای کلی
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

بقا با اولاپاریب در سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی

N Engl J Med · 2020
۱۹٫۱ ماه با اولاپاریب در برابر ۱۴٫۷ ماه با درمان کنترلمیانه بقای کلی در گروه A (BRCA1، BRCA2 یا ATM)
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۲

کارایی و ایمنی تراستوزوماب دروکستکان در بیماران مبتلا به تومورهای جامد بیان‌کننده HER2: نتایج اولیه کارآزمایی فاز ۲ DESTINY-PanTumor02

J Clin Oncol · 2024
۳۷٫۱٪پاسخ عینی در کل بیماران
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

پرتودرمانی هیپوفراکشنه سینه به مدت ۱ هفته در برابر ۳ هفته: نتایج کارایی و عوارض دیررس بافت طبیعی در ۵ سال از یک کارآزمایی فاز ۳ چندمرکزی، تصادفی‌سازی‌شده و غیربرتری

The Lancet · 2020
۳۱ بیمار (۴۰ گری)، ۲۷ بیمار (۲۷ گری)، ۲۱ بیمار (۲۶ گری)عود تومور سینه هم‌طرف (تعداد رویداد)
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · تحلیل تجمیعی آینده‌نگر و از پیش برنامه‌ریزی‌شده ۶ کارآزمایی فاز ۳

مدت شیمی‌درمانی کمکی در سرطان کولون مرحله ۳

N Engl J Med · 2018
HR ۱٫۰۷کل جمعیت (۳ در برابر ۶ ماه)
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی

اثر پرتودرمانی تک‌جلسه‌ای در برابر چندجلسه‌ای بر توان راه رفتن در بیماران مبتلا به فشردگی کانال نخاعی ناشی از سرطان متاستاتیک: کارآزمایی تصادفی SCORAD

JAMA · 2019
۶۹٫۳٪ در برابر ۷۲٫۷٪راه رفتن (درجه ۱ یا ۲) در هفته ۸ — پیامد اصلی
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۲

تحلیل DNA توموری در گردش خون (ctDNA) برای هدایت درمان کمکی در سرطان روده بزرگ (کولون) مرحله ۲

N Engl J Med · 2022
۱۵٪ در برابر ۲۸٪دریافت شیمی‌درمانی کمکی
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۲

نقص در ترمیم ناجورجفتی (Mismatch Repair)، پیش‌بینی‌کنندهٔ پاسخ تومورهای جامد به مهار PD-1 است

Science · 2017
۵۳٪ بیمارانپاسخ عینی رادیوگرافیک
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

آتزولیزوماب کمکی هدایت‌شده با ctDNA در سرطان مثانه مهاجم به عضله

N Engl J Med · 2025
۹٫۹ در برابر ۴٫۸ ماهمیانه بقای بدون بیماری
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

کامیزسترانت خط اول برای سرطان سینه پیشرفته با جهش نوظهور ESR1

N Engl J Med · 2025
۱۶٫۰ در برابر ۹٫۲ ماهمیانه بقای بدون پیشرفت
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

پمبرولیزوماب برای سرطان سینه سه‌گانه منفی مراحل اولیه

N Engl J Med · 2020
۶۴٫۸٪ در برابر ۵۱٫۲٪پاسخ کامل پاتولوژیک
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

نیولوماب به‌همراه شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی به‌تنهایی به‌عنوان درمان خط اول آدنوکارسینوم پیشرفتهٔ معده، محل اتصال معده به مری و مری (CheckMate 649): کارآزمایی تصادفی، باز و فاز ۳

Lancet · 2021
۱۴٫۴ در برابر ۱۱٫۱ ماهمیانه بقای کلی (CPS ≥۵)
خلاصه و ترجمه

پرسش‌های خودآزمایی

پرسش‌های خودآزمایی

در KEYNOTE-522، HR بقای بدون رویداد ۰٫۶۳ و EFS سه‌ساله ۸۴٫۵٪ در برابر ۷۶٫۸٪ بود. کاهش خطر نسبی، تفاوت مطلق و NNT را حساب کنید.

کاهش نسبی خطر لحظه‌ای حدود ۳۷٪ (۱ منهای ۰٫۶۳)؛ تفاوت مطلق ۷٫۷ واحد درصد؛ NNT در ۳ سال حدود ۱۳ (۱ تقسیم بر ۰٫۰۷۷) [۱۷].

چرا افزایش pCR در یک کارآزمایی تضمین نمی‌کند بقا بهتر شود؟

در CTNeoBC، pCR در سطح بیمار با بقای بهتر همراه بود، ولی در سطح کارآزمایی، افزایش pCR تقریباً هیچ پیش‌بینی‌ای از بهبود EFS (R² = ۰٫۰۳) یا OS (R² = ۰٫۲۴) نداشت [۶]؛ بیشتر همبستگی‌های سطح کارآزمایی جانشین–OS در انکولوژی نیز ضعیف‌اند [۵].

در IDEA، HR کل جمعیت ۱٫۰۷ با فاصله اطمینان ۱٫۰۰ تا ۱٫۱۵ و مرز عدم‌برتری ۱٫۱۲ بود. نتیجه چیست و کاربرد بالینی آن کدام است؟

چون حد بالای فاصله اطمینان (۱٫۱۵) از مرز (۱٫۱۲) بیشتر است، عدم‌برتری ۳ ماه در کل جمعیت ثابت نشد؛ اما برای CAPOX عدم‌برتری نشان داده شد (۰٫۹۵؛ ۰٫۸۵ تا ۱٫۰۶) و برای FOLFOX نه (۱٫۱۶؛ ۱٫۰۶ تا ۱٫۲۶). در تحلیل اکتشافی، در T1–3 N1 درمان ۳ ماهه غیرفروتر و در T4 یا N2 درمان ۶ ماهه برتر بود [۲۶].

در PROfound با وجود ۶۶٪ crossover، OS معنی‌دار شد. HR تعدیل‌شده برای crossover را چگونه تفسیر می‌کنید؟

HR مشاهده‌شده کوهورت A (۰٫۶۹؛ ۰٫۵۰ تا ۰٫۹۷) سود واقعی در شرایط کارآزمایی، با وجود دسترسی گروه کنترل به اولاپاریب، را نشان می‌دهد؛ HR تعدیل‌شده (۰٫۴۲) یک تحلیل حساسیت است که اثر را در غیاب crossover برآورد می‌کند [۲۸]. Korn و همکاران تفاوت مشاهده‌شده را، به شرط استاندارد بودن درمان‌های بعدی، معیار اصلی سود بالینی می‌دانند [۲۷].

در CheckMate 649، OS کل جمعیت معنی‌دار بود. آیا همان سود را برای بیمار با PD-L1 CPS کمتر از ۱ انتظار دارید؟

نه لزوماً؛ HR بدون طبقه‌بندی در CPS کمتر از ۱ برابر ۰٫۹۵ و در CPS ≥۵ برابر ۰٫۶۹ بود [۲۳]. این مقایسه زیرگروهی اکتشافی است و باید با زیرگروه مکمل، فاصله اطمینان و توجیه زیستی سنجیده شود، نه فقط با مقدار P آزمون تعامل [۴].

تفاوت ESCAT با ESMO-MCBS چیست؟

ESCAT هدف مولکولی را بر اساس شواهد قابلیت اقدام بالینی آن رتبه‌بندی می‌کند (سطح I تا X) [۹]؛ ESMO-MCBS بزرگی سود بالینی یک درمان را از داده کارآزمایی درجه‌بندی می‌کند (A تا C در درمان شفابخش و ۵ تا ۱ در غیرشفابخش) [۸، ۳۱].

در NGS بیمار مبتلا به سرطان متاستاتیک پیش‌درمان‌شده، فیوژن NTRK گزارش شده است. شواهد درمان چیست و چرا بیشتر از کارآزمایی‌های تک‌بازویی می‌آید؟

لاروترکتینیب پاسخ ۷۵٪ (بازبینی مستقل) در ۵۵ بیمار با ۱۷ نوع تومور [۴۱] و انترکتینیب پاسخ ۵۷٪ در ۵۴ بزرگسال [۴۴] داشتند و هر دو برای تومورهای جامد با فیوژن NTRK در برچسب FDA تأیید شده‌اند [۴۳، ۴۶]. این شواهد از کارآزمایی‌های سبدی تک‌بازویی با نقطه پایانی ORR است؛ ORR را می‌توان در طرح تک‌بازویی ارزیابی کرد و رایج‌ترین جانشین تأیید سریع است [۱].

ctDNA بیمار مبتلا به سرطان ریه پیشرفته منفی گزارش شده است. آیا می‌توان گفت جهش یا فیوژن قابل‌اقدامی ندارد؟

خیر؛ آزمون‌های ctDNA نتیجه منفی کاذب دارند و در تشخیص فیوژن‌ها و تغییرات تعداد کپی محدودند؛ پس از نتیجه غیرآگاهی‌بخش، آزمون بافتی بازتابی توصیه می‌شود [۱۲].

منابع علمی

۵۱ منبع
نمایش همه منابع، ۱۴ مورد با خلاصه و ترجمه فارسیبستن فهرست منابع

شماره‌های داخل متن، مانند [۱]، به این منابع اشاره دارند. منابعی که دکمه «خلاصه و ترجمه فارسی» دارند، در کتابخانه شواهد علمی خلاصه و ترجمه شده‌اند.

  1. ۱
    Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics: Guidance for IndustryU.S. Food and Drug Administration · fda.gov · 2018
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶ ۷ ۸ ۹ ۱۰ ۱۱ ۱۲ ۱۳ ۱۴ ۱۵ ۱۶ ۱۷ ۱۸ ۱۹ ۲۰ ۲۱ ۲۲ ۲۳
  2. ۲
    Moving beyond the hazard ratio in quantifying the between-group difference in survival analysisUno H, Claggett B, Tian L, Inoue E, Gallo P, Miyata T, et al · J Clin Oncol · 2014;32:2380-5
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  3. ۳
    Guideline on the choice of the non-inferiority margin (EMEA/CPMP/EWP/2158/99)European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) · ema.europa.eu · 2005
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶
  4. ۴
    Guideline on the investigation of subgroups in confirmatory clinical trials (EMA/CHMP/539146/2013)European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) · ema.europa.eu · 2019
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶
  5. ۵
    The Strength of Association Between Surrogate End Points and Survival in Oncology: A Systematic Review of Trial-Level Meta-analysesPrasad V, Kim C, Burotto M, Vandross A · JAMA Intern Med · 2015;175:1389-98
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵
  6. ۶
    Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysisCortazar P, Zhang L, Untch M, Mehta K, Costantino JP, Wolmark N, et al · Lancet · 2014;384:164-72
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶
  7. ۷
    Effect of Single-Fraction vs Multifraction Radiotherapy on Ambulatory Status Among Patients With Spinal Canal Compression From Metastatic Cancer: The SCORAD Randomized Clinical TrialHoskin PJ, Hopkins K, Misra V, Holt T, McMenemin R, Dubois D, et al · JAMA · 2019;322:2084-2094
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  8. ۸
    EHA evaluation of the ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 1.1 (ESMO-MCBS v1.1) for haematological malignanciesKiesewetter B, Cherny NI, Boissel N, Cerisoli F, Dafni U, de Vries EGE, et al · ESMO Open · 2020;5:e000611
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵
  9. ۹
    A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT)Mateo J, Chakravarty D, Dienstmann R, Jezdic S, Gonzalez-Perez A, Lopez-Bigas N, et al · Ann Oncol · 2018;29:1895-1902
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵
  10. ۱۰
    Dabrafenib plus trametinib in BRAFV600E-mutated rare cancers: the phase 2 ROAR trialSubbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, Gazzah A, Lassen U, Stein A, et al · Nat Med · 2023;29:1103-1112
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  11. ۱۱
    Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II TrialMeric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, Oh DY, Banerjee S, González-Martín A, et al · J Clin Oncol · 2024;42:47-58
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  12. ۱۲
    ESMO recommendations on the use of circulating tumour DNA assays for patients with cancer: a report from the ESMO Precision Medicine Working GroupPascual J, Attard G, Bidard FC, Curigliano G, De Mattos-Arruda L, Diehn M, et al · Ann Oncol · 2022;33:750-768
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  13. ۱۳
    Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon CancerTie J, Cohen JD, Lahouel K, Lo SN, Wang Y, Kosmider S, et al · N Engl J Med · 2022;386:2261-2272
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  14. ۱۴
    ctDNA-Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder CancerPowles T, Kann AG, Castellano D, Gross-Goupil M, Nishiyama H, Bracarda S, et al · N Engl J Med · 2025;393:2395-2408
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  15. ۱۵
    First-Line Camizestrant for Emerging ESR1-Mutated Advanced Breast CancerBidard FC, Mayer EL, Park YH, Janni W, Ma C, Cristofanilli M, et al · N Engl J Med · 2025;393:569-580
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  16. ۱۶
    Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast CancerSchmid P, Cortes J, Pusztai L, McArthur H, Kümmel S, Bergh J, et al · N Engl J Med · 2020;382:810-821
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن
  17. ۱۷
    Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast CancerSchmid P, Cortes J, Dent R, Pusztai L, McArthur H, Kümmel S, et al · N Engl J Med · 2022;386:556-567
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  18. ۱۸
    Overall Survival with Pembrolizumab in Early-Stage Triple-Negative Breast CancerSchmid P, Cortes J, Dent R, McArthur H, Pusztai L, Kümmel S, et al · N Engl J Med · 2024;391:1981-1991
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن
  19. ۱۹
    Interpreting the significance of changes in health-related quality-of-life scoresOsoba D, Rodrigues G, Myles J, Zee B, Pater J · J Clin Oncol · 1998;16:139-44
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  20. ۲۰
    Symptom Monitoring With Patient-Reported Outcomes During Routine Cancer Treatment: A Randomized Controlled TrialBasch E, Deal AM, Kris MG, Scher HI, Hudis CA, Sabbatini P, et al · J Clin Oncol · 2016;34:557-65
    DOIPubMed بازگشت به متن
  21. ۲۱
    Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLCRamalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, Cho BC, Gray JE, Ohe Y, et al · N Engl J Med · 2020;382:41-50
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  22. ۲۲
    First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trialJanjigian YY, Shitara K, Moehler M, Garrido M, Salman P, Shen L, et al · Lancet · 2021;398:27-40
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  23. ۲۳
    First-Line Nivolumab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric, Gastroesophageal Junction, and Esophageal Adenocarcinoma: 3-Year Follow-Up of the Phase III CheckMate 649 TrialJanjigian YY, Ajani JA, Moehler M, Shen L, Garrido M, Gallardo C, et al · J Clin Oncol · 2024;42:2012-2020
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  24. ۲۴
    Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: extension of the CONSORT 2010 statementPiaggio G, Elbourne DR, Pocock SJ, Evans SJ, Altman DG · JAMA · 2012;308:2594-604
    DOIPubMed بازگشت به متن
  25. ۲۵
    Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 5-year efficacy and late normal tissue effects results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trialMurray Brunt A, Haviland JS, Wheatley DA, Sydenham MA, Alhasso A, Bloomfield DJ, et al · Lancet · 2020;395:1613-1626
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  26. ۲۶
    Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon CancerGrothey A, Sobrero AF, Shields AF, Yoshino T, Paul J, Taieb J, et al · N Engl J Med · 2018;378:1177-1188
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  27. ۲۷
    Overall survival as the outcome for randomized clinical trials with effective subsequent therapiesKorn EL, Freidlin B, Abrams JS · J Clin Oncol · 2011;29:2439-42
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  28. ۲۸
    Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate CancerHussain M, Mateo J, Fizazi K, Saad F, Shore N, Sandhu S, et al · N Engl J Med · 2020;383:2345-2357
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  29. ۲۹
    Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung CancerReck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, et al · N Engl J Med · 2016;375:1823-1833
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن
  30. ۳۰
    Development of the Instrument to assess the Credibility of Effect Modification Analyses (ICEMAN) in randomized controlled trials and meta-analysesSchandelmaier S, Briel M, Varadhan R, Schmid CH, Devasenapathy N, Hayward RA, et al · CMAJ · 2020;192:E901-E906
    DOIPubMed بازگشت به متن
  31. ۳۱
    A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS)Cherny NI, Sullivan R, Dafni U, Kerst JM, Sobrero A, Zielinski C, et al · Ann Oncol · 2015;26:1547-73
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  32. ۳۲
    ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 1.1Cherny NI, Dafni U, Bogaerts J, Latino NJ, Pentheroudakis G, Douillard JY, et al · Ann Oncol · 2017;28:2340-2366
    DOIPubMed بازگشت به متن
  33. ۳۳
    ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 2.0 (ESMO-MCBS v2.0)Cherny NI, Oosting SF, Dafni U, Latino NJ, Galotti M, Zygoura P, et al · Ann Oncol · 2025;36:866-908
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  34. ۳۴
    ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale for haematological malignancies (ESMO-MCBS:H) version 1.0Kiesewetter B, Dafni U, de Vries EGE, Barriuso J, Curigliano G, González-Calle V, et al · Ann Oncol · 2023;34:734-771
    DOIPubMed بازگشت به متن
  35. ۳۵
    Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working GroupMosele MF, Westphalen CB, Stenzinger A, Barlesi F, Bayle A, Bièche I, et al · Ann Oncol · 2024;35:588-606
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن
  36. ۳۶
    Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 StudyMarabelle A, Le DT, Ascierto PA, Di Giacomo AM, De Jesus-Acosta A, Delord JP, et al · J Clin Oncol · 2020;38:1-10
    DOIPubMed بازگشت به متن
  37. ۳۷
    KEYTRUDA (pembrolizumab) injection, for intravenous use: Prescribing InformationMerck Sharp & Dohme LLC · DailyMed, U.S. National Library of Medicine · 2026
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲
  38. ۳۸
    Antitumor Activity and Safety of Dostarlimab Monotherapy in Patients With Mismatch Repair Deficient Solid Tumors: A Nonrandomized Controlled TrialAndré T, Berton D, Curigliano G, Sabatier R, Tinker AV, Oaknin A, et al · JAMA Netw Open · 2023;6:e2341165
    DOIPubMed بازگشت به متن
  39. ۳۹
    JEMPERLI (dostarlimab-gxly) injection, for intravenous use: Prescribing InformationGlaxoSmithKline LLC · DailyMed, U.S. National Library of Medicine · 2025
    منبع بازگشت به متن
  40. ۴۰
    Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 studyMarabelle A, Fakih M, Lopez J, Shah M, Shapira-Frommer R, Nakagawa K, et al · Lancet Oncol · 2020;21:1353-1365
    DOIPubMed بازگشت به متن
  41. ۴۱
    Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and ChildrenDrilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, et al · N Engl J Med · 2018;378:731-739
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  42. ۴۲
    Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trialsHong DS, DuBois SG, Kummar S, Farago AF, Albert CM, Rohrberg KS, et al · Lancet Oncol · 2020;21:531-540
    DOIPubMed بازگشت به متن
  43. ۴۳
    VITRAKVI (larotrectinib) capsules / oral solution: Prescribing InformationBayer HealthCare Pharmaceuticals Inc · DailyMed, U.S. National Library of Medicine · 2026
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲
  44. ۴۴
    Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trialsDoebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, Siena S, Shaw AT, Farago AF, et al · Lancet Oncol · 2020;21:271-282
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  45. ۴۵
    Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients With NTRK Fusion-Positive Solid TumorsDemetri GD, De Braud F, Drilon A, Siena S, Patel MR, Cho BC, et al · Clin Cancer Res · 2022;28:1302-1312
    DOIPubMed بازگشت به متن
  46. ۴۶
    ROZLYTREK (entrectinib) capsules / oral pellets: Prescribing InformationGenentech, Inc · DailyMed, U.S. National Library of Medicine · 2026
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲
  47. ۴۷
    AUGTYRO (repotrectinib) capsules, for oral use: Prescribing InformationE.R. Squibb & Sons, L.L.C · DailyMed, U.S. National Library of Medicine · 2024
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲
  48. ۴۸
    TAFINLAR (dabrafenib) capsules / tablets for oral suspension: Prescribing InformationNovartis Pharmaceuticals Corporation · DailyMed, U.S. National Library of Medicine · 2026
    منبع بازگشت به متن
  49. ۴۹
    Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trialSubbiah V, Wolf J, Konda B, Kang H, Spira A, Weiss J, et al · Lancet Oncol · 2022;23:1261-1273
    DOIPubMed بازگشت به متن
  50. ۵۰
    RETEVMO (selpercatinib) capsules / tablets: Prescribing InformationEli Lilly and Company · DailyMed, U.S. National Library of Medicine · 2026
    منبع بازگشت به متن
  51. ۵۱
    ENHERTU (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) for injection, for intravenous use: Prescribing InformationDaiichi Sankyo Inc · DailyMed, U.S. National Library of Medicine · 2026
    منبع بازگشت به متن

این مطلب بر پایه منابع علمی معتبر تهیه شده و آخرین بار در ۲۸ مهر ۱۴۰۵ به‌روزرسانی شده است. محتوای این وب‌سایت صرفاً جنبه آموزشی و اطلاع‌رسانی دارد و جایگزین مشاوره، تشخیص یا درمان توسط پزشک متخصص نیست. برای هر تصمیم درمانی با پزشک معالج خود مشورت کنید.

مطالب مرتبط

انکولوژی۲۸ مهر ۱۴۰۵ اورژانس‌های انکولوژی: از تب نوتروپنیک تا فشردگی نخاع درس‌نامه تشخیص، طبقه‌بندی خطر و درمان فوری اورژانس‌های انکولوژی بر پایه رهنمودهای ASCO/IDSA، AGIHO، انجمن غدد درون‌ریز و NICE و کارآزمایی‌هایی مانند Patchell و SCORAD. انکولوژی۲۸ مهر ۱۴۰۵ سمیت ایمنی‌درمانی: مهارکننده‌های ایست بازرسی، CAR-T و آنتی‌بادی‌های دوویژه درس‌نامه مدیریت عوارض ایمنی‌درمانی بر پایه رهنمودهای ASCO، SITC و ESMO، درجه‌بندی اجماعی ASTCT و برچسب‌های FDA؛ از کولیت و هپاتیت تا CRS، ICANS و IEC-HS. خبر۲۷ شهریور ۱۴۰۴ آسپرین با دوز پایین، عود سرطان روده را در بیماران دارای جهش PI3K نصف کرد در کارآزمایی ALASCCA، آسپرین ۱۶۰ میلی‌گرم روزانه در سرطان روده بزرگ با تغییرات مسیر PI3K، عود ۳ ساله را از ۱۴٫۱٪ به ۷٫۷٪ کاهش داد. ۰٫۴۹ نسبت خطر عود در جهش‌های داغ PIK3CA